Sammenligning af den ikke-invasive tilgang og føtal exome-sekvensering i prænatal diagnose, når føtale ultralydstegn opdages (DPNI-Exome)

Opdagelsen af ​​medfødte misdannelser og/eller uspecifikke tegn ved ultralyd (5 % af graviditeterne) repræsenterer en reel medicinsk udfordring. Deres prognose er variabel afhængigt af den underliggende ætiologi, lige fra erhvervede fetopatier til sjældne genetiske sygdomme. I Frankrig er den diagnostiske tilgang i øjeblikket baseret på billeddiagnostiske undersøgelser (ultralyd, hjerne-MR, 3D knoglescanninger osv.) og/eller biologiske undersøgelser, generelt på invasiv prøvetagning (trofoblastbiopsi, fostervandsprøve eller føtal blodpunktur) med infektiøse (CMV, toxoplasmose, parvovirus B19 osv.), metaboliske (enzymer i blodbanen osv.) og genetiske (standard karyotype, FISH, array CGH og målrettet gensekventering) undersøgelser. Udbyttet af denne strategi er omkring 30%, hvilket efterlader 70% af par uden en mulig prognose.

I løbet af det sidste årti har medicinsk genetik gennemgået en teknologisk revolution med udviklingen af ​​high-throughput DNA-sekventering (HTS), der muliggør analyse af målrettede gener (panel) eller exome (ES). Internationale undersøgelser offentliggjort om brugen af ​​ES i prænatal diagnose (PND) er blevet mere almindelige med variable inklusionskriterier, hvilket resulterer i diagnostiske rater mellem 15 og 36 %, højere end for array CGH (8-15 %). I Frankrig koordinerer FHU TRANSLAD det nationale pilotstudie AndDDI-PRENATOME, som har gjort det muligt at fjerne de teknologiske barrierer for PND ES og at opnå et diagnostisk udbytte på 39 % på gennemsnitligt 33 dage.

Sideløbende hermed har den seneste udvikling af NIPD (Non-invasive prenatal screening) på frit føtalt DNA, der cirkulerer i moderens blod, gjort det muligt at foreslå en ikke-invasiv strategi. Imidlertid anvendes denne teknik i øjeblikket kun i prænatal pleje i nogle få indikationer: bestemmelse af fostrets køn, søgning efter aneuploidier, analyse af føtal rhesus-status eller, mere sjældent, målrettet diagnosticering af monogene sygdomme. Holdet i Strasbourg har for nylig gennemført en pilotundersøgelse ved hjælp af et NIPD-panel i par med en historie med neomutation i et gen, der er ansvarligt for intellektuelle handicap, som har vist muligheden for at indfange og derefter sekventere et panel af 500 gener på frit føtalt DNA, der cirkulerer i moderens blod.

Da dybdegående exome-sekventering fra små mængder DNA nu er overkommelig og mulig, ønsker efterforskerne at sammenligne invasive og ikke-invasive tilgange til opdagelse af føtale misdannelser på ultralyd: en trio exome analyse vil blive udført parallelt med cirkulerende føtalt DNA og føtalt DNA ekstraheret efter en invasiv punktering for at sammenligne den diagnostiske ydeevne af disse to tilgange.

Efterforskerne foreslår en pilotundersøgelse med henblik på at forberede en organisatorisk evaluering, herunder en evaluering af indsatsen for koordinering og interaktioner mellem fagfolk, systemets relevans (acceptabilitet, forventninger, tilfredshed hos par og fagfolk...), dets effektivitet og effektivitet . Målet med dette pilotprojekt vil være at observere den organisatoriske indvirkning på de flerfaglige centre for prænatal diagnostik og de genetiske laboratorier og at forfine de indikatorer, der er nødvendige for at overvåge systemet; det vil også indebære, at der gennemføres udforskende interviews med fagpersoner og par med henblik på at forberede den kvalitative undersøgelse, der efterfølgende vil gøre det muligt at vurdere organisationens relevans.