Confronto tra l'approccio non invasivo e il sequenziamento dell'esoma fetale nella diagnosi prenatale quando vengono scoperti segni ecografici fetali (DPNI-Exome)

La scoperta di malformazioni congenite e/o segni aspecifici mediante ecografia (5% delle gravidanze) rappresenta una vera e propria sfida medica. La loro prognosi è variabile a seconda dell'eziologia sottostante, che va dalle fetopatie acquisite alle malattie genetiche rare. In Francia, l'approccio diagnostico è attualmente basato su esami di imaging (ecografia, risonanza magnetica cerebrale, scansioni ossee 3D, ecc.) e/o esami biologici, generalmente su prelievo invasivo (biopsia del trofoblasto, amniocentesi o prelievo di sangue fetale) con infezioni (CMV, toxoplasmosi, parvovirus B19, ecc.), metaboliche (enzimi nel flusso sanguigno, ecc.) e genetiche (cariotipo standard, FISH, array CGH e sequenziamento genico mirato). Il rendimento di questa strategia è di circa il 30%, lasciando il 70% delle coppie senza una possibile prognosi.

Nell'ultimo decennio, la genetica medica ha subito una rivoluzione tecnologica con lo sviluppo del sequenziamento del DNA ad alto rendimento (HTS) che consente l'analisi di geni mirati (pannello) o dell'esoma (ES). Gli studi internazionali pubblicati sull'uso di ES nella diagnosi prenatale (PND) sono diventati più comuni, con criteri di inclusione variabili, risultando in tassi diagnostici tra il 15 e il 36%, superiori a quelli dell'array CGH (8-15%). In Francia, FHU TRANSLAD coordina lo studio pilota nazionale AnDDI-PRENATOME, che ha permesso di rimuovere le barriere tecnologiche per PND ES e di ottenere una resa diagnostica del 39% in media in 33 giorni.

Parallelamente, il recente sviluppo del NIPD (Screening prenatale non invasivo) sul DNA fetale libero circolante nel sangue materno ha permesso di proporre una strategia non invasiva. Tuttavia, questa tecnica è attualmente utilizzata in cura prenatale solo in alcune indicazioni: determinazione del sesso fetale, ricerca di aneuploidie, analisi del rhesus fetale o, più raramente, diagnosi mirata di malattie monogeniche. Il team di Strasburgo ha recentemente condotto uno studio pilota utilizzando un pannello NIPD in coppie con una storia di neomutazione in un gene responsabile della disabilità intellettiva, che ha dimostrato la fattibilità di catturare e quindi sequenziare un pannello di 500 geni su DNA fetale libero circolante nel sangue materno.

Poiché il sequenziamento dell'esoma ad alta profondità da piccole quantità di DNA è ora conveniente e fattibile, i ricercatori desiderano confrontare gli approcci invasivi e non invasivi per la scoperta di malformazioni fetali sugli ultrasuoni: un'analisi del trio esoma verrà eseguita parallelamente al DNA fetale circolante e DNA fetale estratto dopo una puntura invasiva al fine di confrontare le prestazioni diagnostiche di questi due approcci.

I ricercatori propongono uno studio pilota al fine di preparare una valutazione organizzativa che includa una valutazione della posta in gioco per il coordinamento e le interazioni tra professionisti, la pertinenza del sistema (accettabilità, aspettative, soddisfazione di coppie e professionisti...), la sua efficacia ed efficienza . L'obiettivo di questo progetto pilota sarà quello di osservare l'impatto organizzativo sui Centri Plurldisciplinari di Diagnostica Prenatale e sui Laboratori genetici, e di affinare gli indicatori necessari al monitoraggio del sistema; comporterà anche lo svolgimento di colloqui esplorativi con professionisti e coppie al fine di predisporre lo studio qualitativo che consentirà successivamente di valutare la rilevanza dell'organizzazione.