Vergleich des nicht-invasiven Ansatzes und der fetalen Exomsequenzierung in der pränatalen Diagnostik, wenn fetale Ultraschallzeichen entdeckt werden (DPNI-Exome)

Das Auffinden von angeborenen Fehlbildungen und/oder unspezifischen Anzeichen durch Ultraschall (5 % der Schwangerschaften) stellt eine echte medizinische Herausforderung dar. Ihre Prognose ist abhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie unterschiedlich und reicht von erworbenen Fetopathien bis hin zu seltenen genetischen Erkrankungen. In Frankreich basiert der diagnostische Ansatz derzeit auf bildgebenden Untersuchungen (Ultraschall, Gehirn-MRT, 3D-Knochenscans usw.) und/oder biologischen Untersuchungen, im Allgemeinen auf invasiver Probenahme (Trophoblastenbiopsie, Amniozentese oder fetale Blutpunktion) mit infektiösen (CMV, Toxoplasmose, Parvovirus B19 usw.), metabolische (Enzyme im Blutkreislauf usw.) und genetische (Standard-Karyotyp, FISH, Array-CGH und gezielte Gensequenzierung) Untersuchungen. Die Ausbeute dieser Strategie liegt bei etwa 30 %, wodurch 70 % der Paare ohne mögliche Prognose bleiben.

In den letzten zehn Jahren hat die medizinische Genetik mit der Entwicklung der Hochdurchsatz-DNA-Sequenzierung (HTS) eine technologische Revolution erlebt, die die Analyse von Zielgenen (Panel) oder des Exoms (ES) ermöglicht. International veröffentlichte Studien zum Einsatz von ES in der Pränataldiagnostik (PND) sind häufiger geworden, mit variablen Einschlusskriterien, was zu diagnostischen Raten zwischen 15 und 36 % führt, die höher sind als die der Array-CGH (8-15 %). In Frankreich koordiniert FHU TRANSLAD die nationale Pilotstudie AnDDI-PRENATOME, die es ermöglicht hat, die technologischen Barrieren für PND ES zu beseitigen und in durchschnittlich 33 Tagen eine diagnostische Ausbeute von 39 % zu erzielen.

Parallel dazu hat die jüngste Entwicklung des NIPD (nicht-invasives pränatales Screening) auf freie fötale DNA, die im mütterlichen Blut zirkuliert, es möglich gemacht, eine nicht-invasive Strategie vorzuschlagen. Allerdings wird diese Technik derzeit in der Schwangerenvorsorge nur in wenigen Indikationen eingesetzt: Bestimmung des fetalen Geschlechts, Suche nach Aneuploidien, Analyse des fetalen Rhesusstatus oder seltener die gezielte Diagnose monogener Erkrankungen. Das Team in Straßburg hat kürzlich eine Pilotstudie unter Verwendung eines NIPD-Panels bei Paaren mit einer Vorgeschichte von Neomutationen in einem für geistige Behinderung verantwortlichen Gen durchgeführt, die die Machbarkeit der Erfassung und anschließenden Sequenzierung eines Panels von 500 Genen auf frei zirkulierender fötaler DNA gezeigt hat im mütterlichen Blut.

Da die hochtiefe Exomsequenzierung aus kleinen DNA-Mengen jetzt erschwinglich und machbar ist, möchten die Forscher invasive und nicht-invasive Ansätze zur Entdeckung fetaler Fehlbildungen im Ultraschall vergleichen: Eine Trio-Exom-Analyse wird parallel zu zirkulierender fetaler DNA durchgeführt und fötaler DNA, die nach einer invasiven Punktion extrahiert wurde, um die diagnostische Leistung dieser beiden Ansätze zu vergleichen.

Die Ermittler schlagen eine Pilotstudie vor, um eine organisatorische Bewertung vorzubereiten, einschließlich einer Bewertung der Einsätze für die Koordination und Interaktionen zwischen Fachleuten, der Relevanz des Systems (Akzeptanz, Erwartungen, Zufriedenheit von Paaren und Fachleuten...), seiner Effektivität und Effizienz . Ziel dieses Pilotprojekts ist es, die organisatorischen Auswirkungen auf die Plurldisziplinären Zentren für Pränataldiagnostik und die genetischen Labore zu beobachten und die für die Überwachung des Systems erforderlichen Indikatoren zu verfeinern; Dazu gehört auch die Durchführung von Sondierungsinterviews mit Fachleuten und Paaren, um die qualitative Studie vorzubereiten, die es später ermöglicht, die Relevanz der Organisation zu bewerten.