Vaccins DC personnalisés dans le cancer du poumon non à petites cellules

CRITÈRES D'INCLUSION À LA PRÉSÉLECTION :

1. Formulaire de consentement éclairé signé
2. Diagnostic histologiquement confirmé du NSCLC
3. Les patients atteints d'un CPNPC métastatique, récurrent et/ou non résécable du stade IIIA (ne pouvant pas faire l'objet d'un traitement radical) au stade IVB, à condition qu'ils n'aient pas connu de progression de la maladie avec leur traitement de référence actuel au moment du dépistage, par rapport à l'évaluation de la tumeur au initiation d'un traitement de référence confirmé par tomodensitométrie/imagerie par résonance magnétique (CT/IRM).
4. Les patients peuvent avoir reçu n'importe quel nombre de traitements antérieurs sans restriction et toute immunothérapie antérieure avant l'inscription à l'étude. Cependant, seuls les patients recevant les options de traitement de maintien/continuation des soins standard (SOC) mentionnées ci-dessous sont autorisés à participer à l'étude.

5. Le patient ne peut recevoir que l'entretien/poursuite suivant du traitement SOC pendant le traitement à l'étude, comme indiqué dans chaque cas.

   1. Cohorte 1 : cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique de toute histologie sans facteur oncogène actionnable traité par SOC. Le pemetrexed d'entretien et/ou le pemetrexed d'entretien + pembrolizumab, le pembrolizumab seul, le nivolumab ou l'atezolizumab sont autorisés.
   2. Cohorte 2 : CPNPC avancé ou métastatique avec facteur oncogène actionnable tel que le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou la kinase du lymphome anaplasique (ALK) ou le réarrangement ROS-1, recevant actuellement de l'osimertinib, de l'alectinib, du lorlatinib ou du crizotinib selon la SOC dans chaque entité pathologique
6. Les 10 meilleurs peptides personnalisés (PEP) pour la préparation du vaccin PEP-DC ont été déterminés avant le dépistage.
7. Patients > 18 ans
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

9. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 21 jours précédant l'enregistrement :

   • Hémoglobine ≥ 90 g/L
   • Numération des neutrophiles ≥ 1,0 G/L (indépendamment de l'administration de facteur de croissance dans les 4 semaines précédant l'enregistrement)
   • Numération plaquettaire ≥ 100 G/L
   • Créatinine sérique ≤ 1,5x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 ml/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault.
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir un taux de bilirubine totale <3,0 x LSN)
   • Aspartate Aminotransférase/Alanine Aminotransférase (AST/ALT) ≤ 3 x LSN
   • Phosphatase alcaline ≤ 1,5 x LSN
   • Coagulation (INR, PT, aPTT) : rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ; Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
10. Volonté et capable de se conformer aux procédures d'étude

11. Pour les femmes en âge de procréer (WOCBP : femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie, qui n'ont pas été naturellement post-ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs ou qui ont une hormone folliculo-stimulante (FSH) sérique < 40 mUI/ml) :

    1. Accord de suivre les instructions de méthode(s) de contraception pour le couple depuis le dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose de vaccin, ou le dernier cyclophosphamide
    2. WOCBP doit avoir un test de grossesse urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription. Un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique.

13. Pour les hommes et leurs partenaires féminines : accord pour suivre les instructions de méthode(s) de contraception pour le couple depuis le dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose de vaccin, ou le dernier cyclophosphamide

14. Le patient peut subir une leucaphérèse

CRITÈRES D'EXCLUSION À LA SÉLECTION :

1. Femmes enceintes ou allaitantes
2. Autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'inscription à l'étude, à l'exception de ceux traités par intervention chirurgicale à visée curative en rémission.
3. Participation actuelle, récente (dans les 4 semaines précédant l'inscription) ou prévue à une étude expérimentale sur un médicament
4. Patients qui montrent des signes de progression selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 lors de la sélection

5. Thérapie SOC planifiée autre que les suivantes :

   • Cohorte 1 : Le pemetrexed d'entretien et/ou le pemetrexed d'entretien + pembrolizumab, le pembrolizumab seul, le nivolumab ou l'atezolizumab sont autorisés.
   • Cohorte 2 : osimertinib, alectinib, lorlatinib ou crizotinib
6. Hypersensibilité connue à l'un des composants du traitement à l'étude
7. Toute contre-indication à l'utilisation du cyclophosphamide
8. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 4 semaines précédant la vaccination (plus d'un équivalent de 10 mg de prednisone par jour). Les patients qui doivent recevoir un traitement stéroïdien comme prémédication avant le pemetrexed sont éligibles.

9. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 8 semaines précédant l'enregistrement

   • La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars). Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'inscription ou à tout moment pendant l'étude.

10. Sérologie positive définie par les résultats de laboratoire suivants :

    • Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

    • Patients atteints d'hépatite B active ou chronique (définis comme ayant un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du dépistage).

      • Les patients ayant une infection passée / résolue par le virus de l'hépatite B (VHB) (défini comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] positif) sont éligibles, si le test d'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB est négatif .
      • L'ADN du VHB doit être obtenu chez les patients présentant des anticorps anti-hépatite B positifs avant le début du traitement de l'étude.
    • Patients atteints d'hépatite C active. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.

11. Infections graves dans les 8 semaines précédant l'inscription, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave ou des signes ou symptômes d'infection nécessitant des antibiotiques oraux ou IV dans les 8 semaines précédant l'inscription.

    • Les patients recevant une antibioprophylaxie de routine (par exemple, pour prévenir l'exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique ou pour une extraction dentaire) sont éligibles.

12. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement
13. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron (IFN)-alpha, l'interleukine (IL)-2 pour quelque raison que ce soit dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus courte, avant l'enregistrement.

14. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant l'enregistrement.

    • Les patients qui reçoivent des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (p. dans l'étude.
    • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) est autorisée.

CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ AU TRAITEMENT :

Les critères d'éligibilité au traitement seront évalués dans les 14 jours précédant le début de la période de vaccination. Les patients sont éligibles pour recevoir la vaccination PEP-DC s'ils répondent à tous les critères suivants :

Conditions clés requises pour commencer la vaccination :

1. Confirmation du laboratoire CTE GMP qu'au moins six doses de vaccins PEPDC ont été produites et libérées et sont disponibles pour le patient dans l'établissement CTE GMP.
2. Le patient n'a pas de maladie, de dysfonctionnement métabolique, de résultat d'examen physique ou de résultat de laboratoire clinique survenu depuis l'inscription et qui donne un soupçon raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats ou exposent le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.

3. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 2 semaines suivant la première injection de vaccin :

   • Hémoglobine ≥ 90 g/L
   • Numération des neutrophiles ≥ 1,0 G/L (indépendamment de l'administration de facteur de croissance dans les 4 semaines précédant l'enregistrement)
   • Numération plaquettaire ≥ 100 G/L
   • Créatinine sérique, ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault.
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir un taux de bilirubine totale <3,0 x LSN)
   • AST/ALT ≤ 3 x LSN
   • Phosphatase alcaline ≤ 1,5 x LSN
   • Coagulation (INR, PT, aPTT) : rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ; Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

CRITÈRES D'EXCLUSION POUR LA VACCINATION :

1. Progression depuis le dépistage (confirmée par CT scan) selon RECIST 1.1
2. La production de vaccins n'a pas réussi (ou moins de 6 ont été produits)
3. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 4 semaines précédant la vaccination (plus d'un équivalent de 10 mg de prednisone par jour) sauf pour la prémédication donnée pour le pemetrexed.
4. Toute autre maladie, dysfonctionnement cardiaque, métabolique ou autre, résultat d'un examen physique ou d'un laboratoire clinique depuis la visite de dépistage donnant des soupçons raisonnables d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications thérapeutiques.