Gepersonaliseerde DC-vaccins bij niet-kleincellige longkanker

INSLUITINGSCRITERIA BIJ SCREENING:

1. Ondertekend toestemmingsformulier
2. Histologisch bevestigde diagnose van de NSCLC
3. Patiënten met gemetastaseerde, recidiverende en/of inoperabele NSCLC van stadium IIIA (niet vatbaar voor radicale behandeling) tot stadium IVB, op voorwaarde dat ze geen ziekteprogressie hebben ervaren bij hun huidige standaardbehandeling bij screening, in vergelijking met de tumorbeoordeling bij de start van standaardbehandeling zoals bevestigd door computertomografie/magnetische resonantiebeeldvorming (CT/MRI).
4. Patiënten kunnen voorafgaand aan de studie een willekeurig aantal eerdere behandelingen zonder beperking hebben ondergaan en enige eerdere immunotherapie hebben ondergaan. Alleen patiënten die de hieronder vermelde behandelingsopties voor standaardzorg (SOC) krijgen, mogen echter deelnemen aan het onderzoek.

5. De patiënt mag alleen de volgende onderhouds/voortzetting van de SOC-therapie krijgen tijdens de studiebehandeling, zoals aangegeven in elk geval.

   1. Cohort 1: gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker van welke histologie dan ook zonder enige bruikbare oncogene factor, behandeld met de SOC. Onderhoudspemetrexed en/of onderhoudspemetrexed + pembrolizumab, alleen pembrolizumab, nivolumab of atezolizumab zijn toegestaan.
   2. Cohort 2: gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met bruikbare oncogene driver zoals epidermale groeifactorreceptor (EGFR) of anaplastisch lymfoomkinase (ALK) of ROS-1-herschikking, die momenteel osimertinib, alectinib, lorlatinib of crizotinib krijgt volgens de SOC in elke ziekte-entiteit
6. De top 10 gepersonaliseerde peptiden (PEP) voor de bereiding van het PEP-DC-vaccin is vóór screening bepaald.
7. Patiënten ouder dan 18 jaar
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1

9. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 21 dagen voorafgaand aan registratie:

   • Hemoglobine ≥ 90 g/L
   • Aantal neutrofielen ≥ 1,0 G/L (onafhankelijk van toediening van groeifactor binnen 4 weken voorafgaand aan registratie)
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 G/L
   • Serumcreatinine ≤ 1,5x Institutionele bovengrens van normaal (ULN), of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (berekend met de formule van Cockcroft-Gault.
   • Serumbilirubine ≤ 1,5 ULN (behalve personen met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubinegehalte van <3,0 x ULN moeten hebben)
   • Aspartaat aminotransferase/alanine aminotransferase (ASAT/ALAT) ≤ 3 x ULN
   • Alkalische fosfatase ≤ 1,5 x ULN
   • Coagulatie (INR, PT, aPTT): International Normalised Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij de proefpersoon anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt; Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.
10. Bereid en in staat om studieprocedures na te leven

11. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP: geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan, niet gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest of een serum follikelstimulerend hormoon (FSH) < 40 mIU/ml hebben):

    1. Overeenkomst om de instructies voor anticonceptiemethode(n) voor het paar te volgen vanaf de screening tot 6 maanden na de laatste vaccindosis of de laatste cyclofosfamide
    2. WOCBP moet binnen 7 dagen vóór registratie een negatieve urine-zwangerschapstest hebben. Een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest.

13. Voor mannen en hun vrouwelijke partners: akkoord om de instructies voor anticonceptiemethode(n) voor het koppel op te volgen vanaf de screening tot 6 maanden na de laatste vaccindosis of laatste cyclofosfamide

14. Patiënt kan leukaferese ondergaan

UITSLUITINGSCRITERIA BIJ SCREENING:

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
2. Andere maligniteiten binnen 2 jaar voorafgaand aan de studie-inschrijving, behalve die behandeld met chirurgische ingreep als curatieve intentie tot remissie.
3. Huidige, recente (binnen 4 weken voor aanmelding) of geplande deelname aan een experimenteel geneesmiddelenonderzoek
4. Patiënten die tekenen van progressie vertonen volgens Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1 bij screening

5. Andere geplande SOC-therapie dan de volgende:

   • Cohort 1: Onderhoud pemetrexed en/of onderhouds pemetrexed + pembrolizumab, alleen pembrolizumab, nivolumab of atezolizumab is toegestaan.
   • Cohort 2: osimertinib, alectinib, lorlatinib of crizotinib
6. Bekende overgevoeligheid voor een onderdeel van de onderzoeksbehandeling
7. Eventuele contra-indicaties voor het gebruik van cyclofosfamide
8. Behandeling met systemische immunosuppressiva binnen 4 weken voorafgaand aan vaccinatie (meer dan een equivalent van 10 mg prednison per dag). Patiënten die vóór pemetrexed een behandeling met corticosteroïden als premedicatie moeten krijgen, komen in aanmerking.

9. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 8 weken voor registratie

   • Influenzavaccinatie dient alleen te worden gegeven tijdens het griepseizoen (ongeveer oktober tot maart). Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan registratie of op enig moment tijdens het onderzoek.

10. Positieve serologie gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten:

    • Positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (hiv)

    • Patiënten met actieve of chronische hepatitis B (gedefinieerd als patiënten met een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] bij screening).

      • Patiënten met een vroegere/verdwenen infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc]-antilichaamtest) komen in aanmerking, als de HBV-desoxyribonucleïnezuurtest (DNA) negatief is .
      • HBV-DNA moet worden verkregen bij patiënten met positieve hepatitis B-kernantilichamen vóór aanvang van de studiebehandeling.
    • Patiënten met actieve hepatitis C. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).

11. Ernstige infecties binnen 8 weken voorafgaand aan registratie, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking of tekenen of symptomen van infectie die orale of IV-antibiotica vereisen binnen 8 weken voorafgaand aan registratie.

    • Patiënten die routinematig antibiotische profylaxe krijgen (bijv. ter voorkoming van exacerbatie van chronische obstructieve longziekte of voor tandextractie) komen in aanmerking.

12. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
13. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferon (IFN)-alfa, interleukine (IL)-2 om welke reden dan ook binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee korter is, voorafgaand aan registratie.

14. Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [anti-TNF]) binnen 2 weken voorafgaand aan registratie.

    • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie krijgen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) of fysiologische vervangende doses (bijv. prednison 5-7,5 mg / dag of andere) voor bijnierinsufficiëntie kunnen worden ingeschreven in de studie.
    • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijvoorbeeld fludrocortison) is toegestaan.

BEHANDELING IN AANMERKING KOMENDE CRITERIA:

De geschiktheidscriteria voor behandeling zullen binnen 14 dagen voor aanvang van de vaccinatieperiode worden beoordeeld. Patiënten komen in aanmerking voor PEP-DC-vaccinatie als ze aan alle volgende criteria voldoen:

Belangrijkste voorwaarden om met vaccinatie te beginnen:

1. Bevestiging van het CTE GMP-laboratorium dat ten minste zes doses PEPDC-vaccins zijn geproduceerd en vrijgegeven en beschikbaar zijn voor de patiënt in de CTE GMP-faciliteit.
2. Patiënt heeft geen enkele ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die is opgetreden sinds de inschrijving en die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of waardoor de patiënt een hoog risico loopt op behandelingscomplicaties.

3. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 2 weken na de eerste vaccininjectie:

   • Hemoglobine ≥ 90 g/L
   • Aantal neutrofielen ≥ 1,0 G/L (onafhankelijk van toediening van groeifactor binnen 4 weken voorafgaand aan registratie)
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 G/L
   • Serumcreatinine, ≤ 1,5x Institutionele bovengrens van normaal (ULN), of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (berekend met behulp van de formule van Cockcroft-Gault.
   • Serumbilirubine ≤ 1,5 ULN (behalve personen met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubinegehalte van <3,0 x ULN moeten hebben)
   • ASAT/ALAT ≤ 3 x ULN
   • Alkalische fosfatase ≤ 1,5 x ULN
   • Coagulatie (INR, PT, aPTT): International Normalised Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij de proefpersoon anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt; Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.

UITSLUITINGSCRITERIA VOOR VACCINATIE:

1. Beloop sinds screening (bevestigd door CT-scan) volgens RECIST 1.1
2. Productie van vaccin was niet succesvol (of er werden er minder dan 6 geproduceerd)
3. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie binnen 4 weken voorafgaand aan vaccinatie (meer dan een equivalent van 10 mg prednison per dag), met uitzondering van premedicatie gegeven voor pemetrexed.
4. Elke andere ziekte, cardiale, metabolische of andere disfunctie, bevindingen van lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten sinds het screeningbezoek die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt met een hoog risico op behandelingscomplicaties.