Vacunas DC personalizadas en cáncer de pulmón de células no pequeñas

CRITERIOS DE INCLUSIÓN EN LA SELECCIÓN:

1. Formulario de consentimiento informado firmado
2. Diagnóstico histológicamente confirmado de NSCLC
3. Pacientes con NSCLC metastásico, recurrente y/o no resecable desde el estadio IIIA (no susceptible de tratamiento radical) al estadio IVB siempre que no hayan experimentado una progresión de la enfermedad con su tratamiento de referencia actual en la selección, en comparación con la evaluación del tumor en el inicio de la terapia estándar de atención confirmada por tomografía computarizada/imágenes por resonancia magnética (CT/MRI).
4. Los pacientes pueden haber recibido cualquier cantidad de tratamientos previos sin restricción y cualquier inmunoterapia previa antes de la inscripción en el estudio. Sin embargo, solo los pacientes que reciben las opciones de tratamiento de mantenimiento/continuación del estándar de atención (SOC) que se mencionan a continuación pueden participar en el estudio.

5. El paciente puede recibir solo el siguiente mantenimiento/continuación de la terapia SOC durante el tratamiento del estudio, según se indique en cada caso.

   1. Cohorte 1: cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico de cualquier histología sin ningún conductor oncogénico accionable tratado con SOC. Se permite pemetrexed de mantenimiento y/o pemetrexed de mantenimiento + pembrolizumab, pembrolizumab solo, nivolumab o atezolizumab.
   2. Cohorte 2: NSCLC avanzado o metastásico con impulsor oncogénico accionable, como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o la cinasa de linfoma anaplásico (ALK) o el reordenamiento de ROS-1, actualmente recibe osimertinib, alectinib, lorlatinib o crizotinib según SOC en cada entidad de enfermedad
6. Se determinaron los 10 mejores péptidos personalizados (PEP) para la preparación de la vacuna PEP-DC antes de la selección.
7. Pacientes >18 años
8. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1

9. Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 21 días anteriores al registro:

   • Hemoglobina ≥ 90 g/L
   • Recuento de neutrófilos ≥ 1,0 G/L (independientemente de la administración del factor de crecimiento dentro de las 4 semanas anteriores al registro)
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 G/L
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total de <3,0 x ULN)
   • Aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa (AST/ALT) ≤ 3 x LSN
   • Fosfatasa alcalina ≤ 1,5 x LSN
   • Coagulación (INR, PT, aPTT): Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes; Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
10. Dispuesto y capaz de cumplir con los procedimientos del estudio.

11. Para mujeres en edad fértil (WOCBP: mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos o tienen una hormona estimulante del folículo sérico (FSH) < 40 mUI/ml):

    1. Acuerdo para seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos para la pareja desde la selección hasta 6 meses después de la última dosis de vacuna o la última ciclofosfamida
    2. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 7 días anteriores al registro. Una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero.

13 Para los hombres y sus parejas femeninas: acuerdo de seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos para la pareja desde la selección hasta 6 meses después de la última dosis de la vacuna o la última ciclofosfamida

14. El paciente puede someterse a leucoféresis

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN EN LA SELECCIÓN:

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
2. Otras neoplasias malignas dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio, excepto aquellas tratadas con intervención quirúrgica con intención curativa en remisión.
3. Participación actual, reciente (dentro de las 4 semanas anteriores al registro) o participación planificada en un estudio experimental de medicamentos
4. Pacientes que muestren signos de progresión de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 en la selección

5. Terapia SOC planificada que no sea la siguiente:

   • Cohorte 1: se permite pemetrexed de mantenimiento y/o pemetrexed de mantenimiento + pembrolizumab, pembrolizumab solo, nivolumab o atezolizumab.
   • Cohorte 2: osimertinib, alectinib, lorlatinib o crizotinib
6. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del tratamiento del estudio
7. Cualquier contraindicación para el uso de ciclofosfamida
8. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 4 semanas previas a la vacunación (más del equivalente a 10 mg de prednisona por día). Los pacientes que deben recibir tratamiento con esteroides como premedicación antes de pemetrexed son elegibles.

9. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 8 semanas anteriores al registro

   • La vacunación contra la influenza debe administrarse únicamente durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al registro o en cualquier momento durante el estudio.

10. Serología positiva definida por los siguientes resultados de laboratorio:

    • Prueba positiva para el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH)

    • Pacientes con hepatitis B activa o crónica (definida como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] en la selección).

      • Los pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada/resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc] positiva) son elegibles, si la prueba de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB es negativa .
      • El ADN del VHB debe obtenerse en pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos antes del inicio del tratamiento del estudio.
    • Pacientes con hepatitis C activa. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.

11. Infecciones graves dentro de las 8 semanas anteriores al registro, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave o signos o síntomas de infección que requieran antibióticos orales o intravenosos dentro de las 8 semanas anteriores al registro.

    • Los pacientes que reciben profilaxis antibiótica de rutina (p. ej., para prevenir la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o para extracción dental) son elegibles.

12. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
13. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón (IFN)-alfa, interleucina (IL)-2 por cualquier motivo dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más corto, antes del registro.

14. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas anteriores al registro.

    • Los pacientes que reciben medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) o dosis de reemplazo fisiológico (p. ej., prednisona de 5 a 7,5 mg/día u otros) para la insuficiencia suprarrenal pueden inscribirse en el estudio.
    • Se permite el uso de corticoides y mineralocorticoides inhalados (p. ej., fludrocortisona).

CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA EL TRATAMIENTO:

Los criterios de elegibilidad para el tratamiento se evaluarán dentro de los 14 días anteriores al inicio del período de vacunación. Los pacientes son elegibles para recibir la vacuna PEP-DC si cumplen con todos los siguientes criterios:

Condiciones clave requeridas para iniciar la vacunación:

1. Confirmación del laboratorio CTE GMP de que se han producido y liberado al menos seis dosis de vacunas PEPDC, y están disponibles para el paciente en las instalaciones de CTE GMP.
2. El paciente no tiene ninguna enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que haya ocurrido desde la inscripción y que dé una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

3. Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de las 2 semanas posteriores a la primera inyección de la vacuna:

   • Hemoglobina ≥ 90 g/L
   • Recuento de neutrófilos ≥ 1,0 G/L (independientemente de la administración del factor de crecimiento dentro de las 4 semanas anteriores al registro)
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 G/L
   • Creatinina sérica, ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total de <3,0 x ULN)
   • AST/ALT ≤ 3 x LSN
   • Fosfatasa alcalina ≤ 1,5 x LSN
   • Coagulación (INR, PT, aPTT): Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes; Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA LA VACUNACIÓN:

1. Progresión desde la selección (confirmada por tomografía computarizada) según RECIST 1.1
2. La producción de la vacuna no tuvo éxito (o se produjeron menos de 6)
3. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 4 semanas previas a la vacunación (más del equivalente de 10 mg de prednisona por día), excepto la premedicación administrada con pemetrexed.
4. Cualquier otra enfermedad, disfunción cardíaca, metabólica o de otro tipo, resultado del examen físico o resultado del laboratorio clínico desde la visita de selección que dé sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que la Paciente con alto riesgo de complicaciones del tratamiento.