Vaccini DC personalizzati nel carcinoma polmonare non a piccole cellule

CRITERI DI INCLUSIONE ALLO SCREENING:

1. Modulo di consenso informato firmato
2. Diagnosi istologicamente confermata di NSCLC
3. Pazienti con NSCLC metastatico, ricorrente e/o non resecabile dallo stadio IIIA (non suscettibile di trattamento radicale) allo stadio IVB a condizione che non abbiano manifestato progressione della malattia con la loro attuale terapia standard di cura allo screening, rispetto alla valutazione del tumore al inizio della terapia standard di cura come confermato da tomografia computerizzata/risonanza magnetica (TC/MRI).
4. I pazienti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di trattamenti precedenti senza restrizioni e qualsiasi precedente immunoterapia prima dell'arruolamento nello studio. Tuttavia, solo i pazienti che ricevono le opzioni di trattamento di mantenimento/continuazione dello standard di cura (SOC) menzionate di seguito possono entrare nello studio.

5. Il paziente può ricevere solo il seguente mantenimento/continuazione della terapia SOC durante il trattamento in studio, come indicato in ciascun caso.

   1. Coorte 1: carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato o metastatico di qualsiasi istologia senza alcun driver oncogenico perseguibile trattato dal SOC. È consentito il mantenimento con pemetrexed e/o il mantenimento con pemetrexed + pembrolizumab, solo pembrolizumab, nivolumab o atezolizumab.
   2. Coorte 2: NSCLC avanzato o metastatico con driver oncogenico attuabile come il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) o il riarrangiamento di ROS-1, attualmente in trattamento con osimertinib, alectinib, lorlatinib o crizotinib come da SOC in ciascuna entità di malattia
6. I primi 10 peptidi personalizzati (PEP) per la preparazione del vaccino PEP-DC sono stati determinati prima dello screening.
7. Pazienti di età >18 anni
8. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1

9. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 21 giorni prima della registrazione:

   • Emoglobina ≥ 90 g/L
   • Conta dei neutrofili ≥ 1,0 G/L (indipendentemente dalla somministrazione del fattore di crescita entro 4 settimane prima della registrazione)
   • Conta piastrinica ≥ 100 G/L
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN) o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert che devono avere un livello di bilirubina totale <3,0 x ULN)
   • Aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi (AST/ALT) ≤ 3 x ULN
   • Fosfatasi alcalina ≤ 1,5 x ULN
   • Coagulazione (INR, PT, aPTT): rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti; Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.
10. Disposto e in grado di rispettare le procedure di studio

11. Per le donne in età fertile (WOCBP: donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, non sono state naturalmente in post-menopausa per almeno 12 mesi consecutivi o hanno un ormone follicolo-stimolante (FSH) < 40 mIU/ml):

    1. Accordo di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la coppia dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di vaccino o l'ultima ciclofosfamide
    2. WOCBP deve avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 7 giorni, prima della registrazione. Un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero.

13. Per gli uomini e le loro compagne: accordo a seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la coppia dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di vaccino o l'ultima ciclofosfamide

14. Il paziente è in grado di sottoporsi a leucaferesi

CRITERI DI ESCLUSIONE ALLO SCREENING:

1. Donne incinte o che allattano
2. - Altri tumori maligni entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione di quelli trattati con intervento chirurgico come intento curativo in remissione.
3. Partecipazione attuale, recente (entro 4 settimane prima della registrazione) o pianificata a uno studio sperimentale su un farmaco
4. Pazienti che mostrano segni di progressione secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 allo screening

5. Terapia SOC pianificata diversa dalle seguenti:

   • Coorte 1: è consentito il mantenimento con pemetrexed e/o mantenimento con pemetrexed + pembrolizumab, solo pembrolizumab, nivolumab o atezolizumab.
   • Coorte 2: osimertinib, alectinib, lorlatinib o crizotinib
6. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del trattamento in studio
7. Qualsiasi controindicazione per l'uso di ciclofosfamide
8. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici nelle 4 settimane precedenti la vaccinazione (più di un equivalente di 10 mg di prednisone al giorno). I pazienti che devono ricevere un trattamento steroideo come premedicazione prima del pemetrexed sono idonei.

9. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 8 settimane prima della registrazione

   • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (all'incirca da ottobre a marzo). I pazienti non devono ricevere un vaccino antinfluenzale vivo e attenuato entro 4 settimane prima della registrazione o in qualsiasi momento durante lo studio.

10. Sierologia positiva definita dai seguenti risultati di laboratorio:

    • Test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

    • Pazienti con epatite B attiva o cronica (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening).

      • I pazienti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) pregressa/risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale positivo per l'antigene core dell'epatite B [anti-HBc]) sono idonei, se il test dell'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV è negativo .
      • Il DNA dell'HBV deve essere ottenuto in pazienti con anticorpo core dell'epatite B positivo prima dell'inizio del trattamento in studio.
    • Pazienti con epatite C attiva. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.

11. Infezioni gravi entro 8 settimane prima della registrazione, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave o segni o sintomi di infezione che richiedono antibiotici orali o EV entro 8 settimane prima della registrazione.

    • Sono ammissibili i pazienti che ricevono profilassi antibiotica di routine (ad es. per prevenire l'esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva o per l'estrazione dentale).

12. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
13. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferone (IFN)-alfa, interleuchina (IL)-2 per qualsiasi motivo entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima della registrazione.

14. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima della registrazione.

    • Possono essere arruolati pazienti che stanno ricevendo farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea) o dosi fisiologiche sostitutive (ad es. prednisone 5-7,5 mg/die o altro) per l'insufficienza surrenalica nello studio.
    • È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone).

CRITERI DI AMMISSIBILITÀ AL TRATTAMENTO:

I criteri di ammissibilità al trattamento saranno valutati entro 14 giorni prima dell'inizio del periodo di vaccinazione. I pazienti sono idonei a ricevere la vaccinazione PEP-DC se soddisfano tutti i seguenti criteri:

Condizioni chiave richieste per iniziare la vaccinazione:

1. Conferma dal laboratorio CTE GMP che almeno sei dosi di vaccini PEPDC sono state prodotte e rilasciate e sono disponibili per il paziente presso la struttura CTE GMP.
2. Il paziente non presenta malattie, disfunzioni metaboliche, risultati dell'esame obiettivo o risultati di laboratorio clinici verificatisi dopo l'arruolamento e che diano un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.

3. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 2 settimane dalla prima iniezione del vaccino:

   • Emoglobina ≥ 90 g/L
   • Conta dei neutrofili ≥ 1,0 G/L (indipendentemente dalla somministrazione del fattore di crescita entro 4 settimane prima della registrazione)
   • Conta piastrinica ≥ 100 G/L
   • Creatinina sierica, ≤ 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN) o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert che devono avere un livello di bilirubina totale <3,0 x ULN)
   • AST/ALT ≤ 3 x ULN
   • Fosfatasi alcalina ≤ 1,5 x ULN
   • Coagulazione (INR, PT, aPTT): rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti; Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.

CRITERI DI ESCLUSIONE PER LA VACCINAZIONE:

1. Progressione dallo screening (confermata dalla TAC) secondo RECIST 1.1
2. La produzione del vaccino non ha avuto successo (o ne sono stati prodotti meno di 6)
3. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici nelle 4 settimane precedenti la vaccinazione (più di un equivalente di 10 mg di prednisone al giorno) ad eccezione della premedicazione somministrata per pemetrexed.
4. Qualsiasi altra malattia, disfunzione cardiaca, metabolica o di altro tipo, risultato dell'esame fisico o del laboratorio clinico dopo la visita di screening che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze terapeutiche.