Personalizované DC vakcíny u nemalobuněčné rakoviny plic

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ PŘI PROJÍMÁNÍ:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu
2. Histologicky potvrzená diagnóza NSCLC
3. Pacienti s metastatickým, recidivujícím a/nebo neresekabilním NSCLC od stadia IIIA (nepřizpůsobeného radikální léčbě) do stadia IVB za předpokladu, že nezaznamenali progresi onemocnění při jejich současné standardní terapii při screeningu ve srovnání s hodnocením nádoru při screeningu. zahájení standardní péče potvrzené počítačovou tomografií/magnetickou rezonancí (CT/MRI).
4. Pacienti mohli před zařazením do studie podstoupit libovolný počet předchozích léčeb bez omezení a jakékoli předchozí imunoterapie. Do studie však mohou vstoupit pouze pacienti, kteří dostávají možnosti léčby udržovací/pokračování standardní péče (SOC) uvedené níže.

5. Pacient může během studijní léčby dostávat pouze následující udržovací/pokračování v terapii SOC, jak je uvedeno v každém případě.

   1. Kohorta 1: pokročilý nebo metastatický nemalobuněčný karcinom plic jakékoli histologie bez jakéhokoli účinného onkogenního ovladače léčeného SOC. Udržovací pemetrexed a/nebo udržovací pemetrexed + pembrolizumab, samotný pembrolizumab, nivolumab nebo atezolizumab jsou povoleny.
   2. kohorta 2: pokročilý nebo metastatický NSCLC s účinným onkogenním ovladačem, jako je receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo kináza anaplastického lymfomu (ALK) nebo přeuspořádání ROS-1, v současné době dostává osimertinib, alectinib, lorlatinib nebo krizotinib podle SOC u každé jednotky onemocnění
6. Před screeningem bylo stanoveno 10 nejlepších personalizovaných peptidů (PEP) pro přípravu vakcíny PEP-DC.
7. Pacienti ve věku >18 let
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

9. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 21 dnů před registrací:

   • Hemoglobin ≥ 90 g/l
   • Počet neutrofilů ≥ 1,0 G/l (nezávisle na podání růstového faktoru během 4 týdnů před registrací)
   • Počet krevních destiček ≥ 100 G/L
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5x institucionální horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkovou hladinu bilirubinu < 3,0 x ULN)
   • Aspartátaminotransferáza/alaninaminotransferáza (AST/ALT) ≤ 3 x ULN
   • Alkalická fosfatáza ≤ 1,5 x ULN
   • Koagulace (INR, PT, aPTT): Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.
10. Ochota a schopnost dodržovat studijní postupy

11. Pro ženy ve fertilním věku (WOCBP: sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii, nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců nebo mají sérový folikuly stimulující hormon (FSH) < 40 mIU/ml):

    1. Souhlas s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce pro pár od screeningu do 6 měsíců po poslední dávce vakcíny nebo posledního cyklofosfamidu
    2. WOCBP musí mít negativní těhotenský test z moči do 7 dnů před registrací. Pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru.

13. Pro muže a jejich partnerky: souhlas s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce pro pár od screeningu do 6 měsíců po poslední dávce vakcíny nebo poslední dávce cyklofosfamidu

14. Pacient je schopen podstoupit leukaferézu

KRITÉRIA VYLOUČENÍ PŘI PROJÍMÁNÍ:

1. Těhotné nebo kojící ženy
2. Jiné malignity během 2 let před zařazením do studie, s výjimkou těch, které byly léčeny chirurgickou intervencí jako kurativní záměr v remisi.
3. Současná, nedávná (do 4 týdnů před registrací) nebo plánovaná účast v experimentální studii léčiv
4. Pacienti, kteří při screeningu vykazují známky progrese podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1

5. Plánovaná terapie SOC jiná než následující:

   • Kohorta 1: Udržovací pemetrexed a/nebo udržovací pemetrexed + pembrolizumab, samotný pembrolizumab, nivolumab nebo atezolizumab jsou povoleny.
   • Kohorta 2: osimertinib, alectinib, lorlatinib nebo krizotinib
6. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku zkoumané léčby
7. Jakákoli kontraindikace pro použití cyklofosfamidu
8. Léčba systémovými imunosupresivními léky během 4 týdnů před očkováním (více než ekvivalent 10 mg prednisonu denně). Způsobilí jsou pacienti, kteří musí před pemetrexedem podstoupit premedikaci steroidy.

9. Aplikace živé, oslabené vakcíny do 8 týdnů před registrací

   • Očkování proti chřipce by mělo být provedeno pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce během 4 týdnů před registrací nebo kdykoli během studie.

10. Pozitivní sérologie definovaná následujícími laboratorními výsledky:

    • Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV)

    • Pacienti s aktivní nebo chronickou hepatitidou B (definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu).

      • Pacienti s prodělanou/vyřešenou infekcí virem hepatitidy B (HBV) (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc]) jsou způsobilí, pokud je test deoxyribonukleové kyseliny (DNA) HBV negativní .
      • HBV DNA musí být získána u pacientů s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B před zahájením studijní léčby.
    • Pacienti s aktivní hepatitidou C. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).

11. Závažné infekce během 8 týdnů před registrací, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie nebo známky nebo příznaky infekce vyžadující perorální nebo IV antibiotika během 8 týdnů před registrací.

    • Vhodné jsou pacienti, kteří dostávají rutinní antibiotickou profylaxi (např. k prevenci exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci nebo k extrakci zubů).

12. Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby
13. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu (IFN)-alfa, interleukinu (IL)-2 z jakéhokoli důvodu během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před registrací.

14. Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexamethasonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před registrací.

    • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávají akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázovou dávku dexamethasonu na nevolnost) nebo fyziologické substituční dávky (tj. prednison 5-7,5 mg/den nebo jiné) pro adrenální insuficienci ve studiu.
    • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortison) je povoleno.

KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI LÉČBY:

Kritéria způsobilosti léčby budou posouzena do 14 dnů před začátkem vakcinačního období. Pacienti jsou způsobilí k očkování PEP-DC, pokud splňují všechna následující kritéria:

Klíčové podmínky nutné pro zahájení očkování:

1. Potvrzení laboratoře CTE GMP, že bylo vyrobeno a uvolněno alespoň šest dávek vakcín PEPDC, které jsou pacientovi k dispozici v zařízení CTE GMP.
2. Pacient nemá žádné onemocnění, metabolickou dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, které se vyskytly od zařazení do studie a které dávají důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavuje pacienta vysokému riziku komplikací léčby.

3. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými do 2 týdnů po první injekci vakcíny:

   • Hemoglobin ≥ 90 g/l
   • Počet neutrofilů ≥ 1,0 G/l (nezávisle na podání růstového faktoru během 4 týdnů před registrací)
   • Počet krevních destiček ≥ 100 G/L
   • Sérový kreatinin, ≤ 1,5x institucionální horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkovou hladinu bilirubinu < 3,0 x ULN)
   • AST/ALT ≤ 3 x ULN
   • Alkalická fosfatáza ≤ 1,5 x ULN
   • Koagulace (INR, PT, aPTT): Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA PRO OČKOVÁNÍ:

1. Progrese od screeningu (potvrzená CT vyšetřením) podle RECIST 1.1
2. Výroba vakcíny nebyla úspěšná (nebo bylo vyrobeno méně než 6)
3. Léčba systémovými imunosupresivními léky během 4 týdnů před vakcinací (více než ekvivalent 10 mg prednisonu denně) s výjimkou premedikace pemetrexedu.
4. Jakákoli jiná onemocnění, srdeční, metabolická nebo jiná dysfunkce, nálezy fyzikálního vyšetření nebo klinické laboratorní nálezy od screeningové návštěvy poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo způsobit pacient s vysokým rizikem komplikací léčby.