Персонализированные DC-вакцины при немелкоклеточном раке легкого

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ПРИ СКРИНИНГЕ:

1. Подписанная форма информированного согласия
2. Гистологически подтвержденный диагноз НМРЛ
3. Пациенты с метастатическим, рецидивирующим и/или нерезектабельным НМРЛ от стадии IIIA (не поддающейся радикальному лечению) до стадии IVB, при условии, что у них не наблюдалось прогрессирования заболевания при текущей стандартной терапии при скрининге по сравнению с оценкой опухоли при начало стандартной терапии, подтвержденной компьютерной томографией/магнитно-резонансной томографией (КТ/МРТ).
4. Пациенты могли получить любое количество предшествующих курсов лечения без ограничений и любую предшествующую иммунотерапию до включения в исследование. Тем не менее, только пациенты, получающие поддерживающие/продолжающие стандартные методы лечения (SOC), упомянутые ниже, могут участвовать в исследовании.

5. Пациент может получать только следующую поддерживающую/продолжительную терапию SOC во время исследуемого лечения, как указано в каждом конкретном случае.

   1. Когорта 1: распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с любой гистологией без какого-либо действенного онкогенного фактора, леченного с помощью SOC. Допускается поддерживающая терапия пеметрекседом и/или поддерживающая терапия пеметрексед + пембролизумаб, только пембролизумаб, ниволумаб или атезолизумаб.
   2. Когорта 2: запущенный или метастатический НМРЛ с активным онкогенным фактором, таким как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) или киназа анапластической лимфомы (ALK) или реаранжировка ROS-1, в настоящее время получающие осимертиниб, алектиниб, лорлатиниб или кризотиниб в соответствии с SOC в каждой нозологической единице
6. Перед скринингом был определен 10 лучших персонализированных пептидов (PEP) для приготовления вакцины PEP-DC.
7. Пациенты старше 18 лет
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

9. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 21 дня до регистрации:

   • Гемоглобин ≥ 90 г/л
   • Количество нейтрофилов ≥ 1,0 г/л (независимо от введения фактора роста в течение 4 недель до регистрации)
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 г/л
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5x установленной верхней границы нормы (ULN) или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта.
   • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий уровень билирубина должен быть <3,0 x ВГН)
   • Аспартатаминотрансфераза/аланинаминотрансфераза (АСТ/АЛТ) ≤ 3 x ВГН
   • Щелочная фосфатаза ≤ 1,5 x ВГН
   • Коагуляция (МНО, ПВ, АЧТВ): международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов; Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
10. Желание и способность соблюдать процедуры обучения

11. Для женщин детородного возраста (WOCBP: половозрелые женщины, не подвергшиеся гистерэктомии, не находящиеся в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд или имеющие сывороточный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) < 40 мМЕ/мл):

    1. Согласие следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции для пары с момента скрининга до 6 месяцев после последней дозы вакцины или последнего приема циклофосфамида.
    2. WOCBP должен иметь отрицательный тест мочи на беременность в течение 7 дней до регистрации. Положительный анализ мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность.

13. Для мужчин и их партнеров-женщин: согласие следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции для пары с момента скрининга до 6 месяцев после последней дозы вакцины или последнего приема циклофосфамида.

14. Пациент может пройти лейкаферез.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ПРИ ПРОВЕРКЕ:

1. Беременные или кормящие женщины
2. Другие злокачественные новообразования в течение 2 лет до включения в исследование, за исключением пациентов, которым проводилось хирургическое вмешательство с лечебной целью в период ремиссии.
3. Текущее, недавнее (в течение 4 недель до регистрации) или планируемое участие в экспериментальном исследовании лекарств.
4. Пациенты с признаками прогрессирования в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 при скрининге.

5. Запланированная терапия SOC, кроме следующих:

   • Группа 1: Поддерживающая терапия пеметрекседом и/или поддерживающая терапия пеметрекседом + пембролизумаб, только пембролизумаб, ниволумаб или атезолизумаб разрешены.
   • Когорта 2: осимертиниб, алектиниб, лорлатиниб или кризотиниб
6. Известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата.
7. Любые противопоказания к применению циклофосфамида
8. Лечение системными иммунодепрессантами в течение 4 недель до вакцинации (более эквивалента 10 мг преднизолона в день). Пациенты, которые должны получить стероидную терапию в качестве премедикации перед пеметрекседом, имеют право на участие.

9. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 8 недель до регистрации

   • Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (примерно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до регистрации или в любое время в ходе исследования.

10. Положительная серология определяется следующими лабораторными результатами:

    • Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

    • Пациенты с активным или хроническим гепатитом В (определяемым как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге).

      • Пациенты с перенесенной/разрешившейся инфекцией вируса гепатита В (HBV) (определяемой как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительного теста на антитела к коровому антигену гепатита B [анти-HBc]) имеют право на участие, если тест на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) HBV отрицательный. .
      • ДНК ВГВ должна быть получена у пациентов с положительными антителами к кору гепатита В до начала исследуемого лечения.
    • Пациенты с активным гепатитом С. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

11. Тяжелые инфекции в течение 8 недель до регистрации, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии, а также признаков или симптомов инфекции, требующих перорального или внутривенного введения антибиотиков в течение 8 недель до регистрации.

    • Пациенты, получающие рутинную антибиотикопрофилактику (например, для предотвращения обострения хронической обструктивной болезни легких или для удаления зубов), имеют право на участие.

12. Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
13. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон (ИФН)-альфа, интерлейкин (ИЛ)-2 по любой причине в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до регистрации.

14. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до регистрации.

    • Могут быть включены пациенты, получающие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократная доза дексаметазона при тошноте) или физиологические заместительные дозы (например, преднизолон 5-7,5 мг/день или другой) при надпочечниковой недостаточности. В исследовании.
    • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона).

КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ ЛЕЧЕНИЯ:

Критерии приемлемости лечения будут оцениваться в течение 14 дней до начала периода вакцинации. Пациенты имеют право на вакцинацию PEP-DC, если они соответствуют всем следующим критериям:

Основные условия, необходимые для начала вакцинации:

1. Подтверждение лабораторией CTE GMP о том, что не менее шести доз вакцин PEPDC были произведены и выпущены и доступны для пациента в центре CTE GMP.
2. У пациента нет каких-либо заболеваний, метаболической дисфункции, результатов физикального обследования или результатов клинических лабораторных исследований, выявленных с момента регистрации и дающих обоснованное подозрение на заболевание или состояние, противопоказывающих применение исследуемого препарата или могущих повлиять на интерпретацию результатов или подвергают пациента высокому риску осложнений лечения.

3. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 2 недель после первой инъекции вакцины:

   • Гемоглобин ≥ 90 г/л
   • Количество нейтрофилов ≥ 1,0 г/л (независимо от введения фактора роста в течение 4 недель до регистрации)
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 г/л
   • Креатинин сыворотки, ≤ 1,5x выше установленной верхней границы нормы (ULN) или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта.
   • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий уровень билирубина должен быть <3,0 x ВГН)
   • АСТ/АЛТ ≤ 3 x ВГН
   • Щелочная фосфатаза ≤ 1,5 x ВГН
   • Коагуляция (МНО, ПВ, АЧТВ): международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов; Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ ВАКЦИНАЦИИ:

1. Прогрессирование после скрининга (подтверждено компьютерной томографией) в соответствии с RECIST 1.1.
2. Производство вакцины не удалось (или было произведено менее 6)
3. Лечение системными иммунодепрессантами в течение 4 недель до вакцинации (более эквивалента 10 мг преднизолона в день), за исключением премедикации пеметрекседа.
4. Любые другие заболевания, сердечная, метаболическая или иная дисфункция, результаты физикального осмотра или клинические лабораторные данные после визита для скрининга, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают использование исследуемого препарата или которые могут повлиять на интерпретацию результатов или сделать вывод пациент с высоким риском осложнений лечения.