Vacinas DC personalizadas em câncer de pulmão de células não pequenas

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO NA TRIAGEM:

1. Formulário de consentimento informado assinado
2. Diagnóstico confirmado histologicamente de NSCLC
3. Pacientes com NSCLC metastático, recorrente e/ou irressecável do estágio IIIA (não passível de tratamento radical) para o estágio IVB, desde que não tenham apresentado progressão da doença em sua terapia padrão atual na triagem, em comparação com a avaliação do tumor no início da terapia padrão de cuidados, conforme confirmado por tomografia computadorizada/ressonância magnética (TC/MRI).
4. Os pacientes podem ter recebido qualquer número de tratamentos anteriores sem restrição e qualquer imunoterapia anterior antes da inclusão no estudo. No entanto, apenas os pacientes que recebem as opções de tratamento de manutenção/continuação do tratamento padrão (SOC) mencionadas abaixo têm permissão para entrar no estudo.

5. O paciente pode receber apenas a seguinte manutenção/continuação da terapia SOC durante o tratamento do estudo, conforme indicado em cada caso.

   1. Coorte 1: câncer de pulmão de células não pequenas avançado ou metastático de qualquer histologia sem qualquer driver oncogênico acionável tratado por SOC. Pemetrexede de manutenção e/ou pemetrexede de manutenção + pembrolizumabe, pembrolizumabe sozinho, nivolumabe ou atezolizumabe é permitido.
   2. Coorte 2: NSCLC avançado ou metastático com driver oncogênico acionável, como Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) ou linfoma quinase anaplásico (ALK) ou rearranjo ROS-1, atualmente recebendo osimertinibe, alectinibe, lorlatinibe ou crizotinibe conforme SOC em cada entidade da doença
6. Os 10 principais peptídeos personalizados (PEP) para a preparação da vacina PEP-DC foram determinados antes da triagem.
7. Pacientes > 18 anos de idade
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

9. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos até 21 dias antes do registro:

   • Hemoglobina ≥ 90 g/L
   • Contagem de neutrófilos ≥ 1,0 G/L (independentemente da administração do fator de crescimento nas 4 semanas anteriores ao registro)
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 G/L
   • Creatinina sérica ≤ 1,5x Limite Superior Institucional do Normal (ULN), ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert que devem ter um nível de bilirrubina total <3,0 x LSN)
   • Aspartato Aminotransferase/Alanina Aminotransferase (AST/ALT) ≤ 3 x LSN
   • Fosfatase alcalina ≤ 1,5 x LSN
   • Coagulação (INR, PT, aPTT): Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes; Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
10. Disposto e capaz de cumprir os procedimentos do estudo

11. Para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP: mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, não estiveram naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos ou têm hormônio folículo-estimulante (FSH) sérico < 40 mIU/ml):

    1. Concordância em seguir as instruções do(s) método(s) de contracepção para o casal desde a triagem até 6 meses após a última dose de vacina ou última ciclofosfamida
    2. WOCBP deve ter um teste de gravidez de urina negativo dentro de 7 dias, antes do registro. Um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico.

13. Para homens e suas parceiras: concordância em seguir as instruções do(s) método(s) de contracepção para o casal desde a triagem até 6 meses após a última dose de vacina ou última ciclofosfamida

14. O paciente pode ser submetido a leucaférese

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO NA TRIAGEM:

1. Mulheres grávidas ou amamentando
2. Outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição no estudo, exceto para aqueles tratados com intervenção cirúrgica como intenção curativa em remissão.
3. Participação atual, recente (até 4 semanas antes do registro) ou planejada em um estudo experimental de drogas
4. Pacientes que apresentam sinais de progressão de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 na triagem

5. Terapia SOC planejada além das seguintes:

   • Coorte 1: pemetrexede de manutenção e/ou pemetrexede de manutenção + pembrolizumabe, pembrolizumabe sozinho, nivolumabe ou atezolizumabe é permitido.
   • Coorte 2: osimertinibe, alectinibe, lorlatinibe ou crizotinibe
6. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do tratamento em estudo
7. Qualquer contra-indicação para o uso de ciclofosfamida
8. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistémicos nas 4 semanas anteriores à vacinação (mais do que o equivalente a 10 mg de prednisona por dia). Pacientes que precisam receber tratamento com esteróides como pré-medicação antes de pemetrexede são elegíveis.

9. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 8 semanas antes do registro

   • A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes do registro ou em qualquer momento durante o estudo.

10. Sorologia positiva definida pelos seguintes resultados laboratoriais:

    • Teste positivo para Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)

    • Pacientes com hepatite B ativa ou crônica (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem).

      • Pacientes com infecção passada/resolvida pelo Vírus da Hepatite B (HBV) (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um anticorpo positivo para o teste de anticorpo do antígeno central da hepatite B [anti-HBc]) são elegíveis, se o teste de ácido desoxirribonucléico (DNA) de HBV for negativo .
      • O DNA do VHB deve ser obtido em pacientes com anticorpo core positivo para hepatite B antes do início do tratamento do estudo.
    • Pacientes com hepatite C ativa. Os pacientes positivos para anticorpos do Vírus da Hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucleico (RNA) do HCV.

11. Infecções graves dentro de 8 semanas antes do registro, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave ou sinais ou sintomas de infecção que requerem antibióticos orais ou IV dentro de 8 semanas antes do registro.

    • Os pacientes que recebem profilaxia antibiótica de rotina (por exemplo, para prevenir a exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica ou para extração dentária) são elegíveis.

12. Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
13. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon (IFN)-alfa, interleucina (IL)-2 por qualquer motivo dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for menor, antes do registro.

14. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do registro.

    • Pacientes que estão recebendo medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) ou doses de reposição fisiológicas (ou seja, prednisona 5-7,5 mg/dia ou outro) para insuficiência adrenal podem ser inscritos no estudo.
    • O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) é permitido.

CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE PARA O TRATAMENTO:

Os critérios de elegibilidade para o tratamento serão avaliados 14 dias antes do início do período de vacinação. Os pacientes são elegíveis para receber a vacinação PEP-DC se atenderem a todos os seguintes critérios:

Principais condições necessárias para iniciar a vacinação:

1. Confirmação do laboratório CTE GMP de que pelo menos seis doses de vacinas PEPDC foram produzidas e liberadas e estão disponíveis para o paciente nas instalações do CTE GMP.
2. O paciente não tem nenhuma doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que tenha ocorrido desde a inscrição e que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.

3. Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 2 semanas após a primeira injeção da vacina:

   • Hemoglobina ≥ 90 g/L
   • Contagem de neutrófilos ≥ 1,0 G/L (independentemente da administração do fator de crescimento nas 4 semanas anteriores ao registro)
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 G/L
   • Creatinina sérica, ≤ 1,5x Limite Superior Institucional do Normal (ULN), ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert que devem ter um nível de bilirrubina total <3,0 x LSN)
   • AST/ALT ≤ 3 x LSN
   • Fosfatase alcalina ≤ 1,5 x LSN
   • Coagulação (INR, PT, aPTT): Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes; Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO PARA VACINAÇÃO:

1. Progressão desde a triagem (confirmada por tomografia computadorizada) de acordo com RECIST 1.1
2. A produção da vacina não foi bem-sucedida (ou foram produzidas menos de 6)
3. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos dentro de 4 semanas antes da vacinação (mais do que o equivalente a 10 mg de prednisona por dia), exceto para pré-medicação dada para pemetrexed.
4. Quaisquer outras doenças, disfunções cardíacas, metabólicas ou outras, achados de exame físico ou achados de laboratório clínico desde a visita de triagem que dêem suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar a paciente com alto risco de complicações do tratamento.