Personalisierte DC-Impfstoffe bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

EINSCHLUSSKRITERIEN BEIM SCREENING:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung
2. Histologisch bestätigte Diagnose des NSCLC
3. Patienten mit metastasiertem, rezidivierendem und/oder inoperablem NSCLC vom Stadium IIIA (nicht geeignet für eine radikale Behandlung) bis zum Stadium IVB, vorausgesetzt, sie haben beim Screening im Vergleich zur Tumorbeurteilung beim Screening keine Krankheitsprogression unter ihrer aktuellen Standardbehandlung festgestellt Beginn der Standardtherapie, bestätigt durch Computertomographie/Magnetresonanztomographie (CT/MRT).
4. Die Patienten können vor der Aufnahme in die Studie eine beliebige Anzahl vorheriger Behandlungen ohne Einschränkung und eine vorherige Immuntherapie erhalten haben. Es dürfen jedoch nur Patienten an der Studie teilnehmen, die die unten aufgeführten Behandlungsoptionen zur Aufrechterhaltung/Fortsetzung der Standardbehandlung (SOC) erhalten.

5. Der Patient darf nur die folgende Erhaltung/Fortsetzung der SOC-Therapie während der Studienbehandlung erhalten, wie jeweils angegeben.

   1. Kohorte 1: Fortgeschrittener oder metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs jeglicher Histologie ohne einen umsetzbaren onkogenen Treiber, behandelt mit SOC. Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und/oder Erhaltungstherapie mit Pemetrexed + Pembrolizumab, Pembrolizumab allein, Nivolumab oder Atezolizumab ist erlaubt.
   2. Kohorte 2: fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit umsetzbarem onkogenem Treiber wie Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) oder anaplastische Lymphomkinase (ALK) oder ROS-1-Rearrangement, die derzeit Osimertinib, Alectinib, Lorlatinib oder Crizotinib gemäß SOC in jeder Krankheitseinheit erhält
6. Die Top 10 der personalisierten Peptide (PEP) für die Herstellung des PEP-DC-Impfstoffs wurden vor dem Screening bestimmt.
7. Patienten > 18 Jahre
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1

9. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung erhalten wurden:

   • Hämoglobin ≥ 90 g/l
   • Neutrophilenzahl ≥ 1,0 G/L (unabhängig von der Verabreichung von Wachstumsfaktoren innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung)
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 G/L
   • Serumkreatinin ≤ 1,5x Institutional Upper Limit of Normal (ULN) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel).
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 ULN (ausgenommen Patienten mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinspiegel von <3,0 x ULN haben müssen)
   • Aspartat-Aminotransferase/Alanin-Aminotransferase (AST/ALT) ≤ 3 x ULN
   • Alkalische Phosphatase ≤ 1,5 x ULN
   • Gerinnung (INR, PT, aPTT): International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.
10. Bereit und in der Lage, die Studienverfahren einzuhalten

11. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP: geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben, mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren oder ein Serum-Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) < 40 mIU/ml haben):

    1. Zustimmung zur Befolgung der Anweisungen für Verhütungsmethoden für das Paar vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Impfdosis oder der letzten Cyclophosphamiddosis
    2. WOCBP muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben. Ein positiver Urintest muss durch einen Serumschwangerschaftstest bestätigt werden.

13. Für Männer und ihre Partnerinnen: Einverständnis, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für das Paar vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Impfdosis oder der letzten Cyclophosphamiddosis zu befolgen

14. Der Patient kann sich einer Leukapherese unterziehen

AUSSCHLUSSKRITERIEN BEIM SCREENING:

1. Schwangere oder stillende Frauen
2. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss, mit Ausnahme derjenigen, die mit einem chirurgischen Eingriff als kurative Absicht in Remission behandelt wurden.
3. Aktuelle, aktuelle (innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung) oder geplante Teilnahme an einer experimentellen Arzneimittelstudie
4. Patienten, die beim Screening Anzeichen einer Progression gemäß Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1 zeigen

5. Geplante SOC-Therapie mit Ausnahme der folgenden:

   • Kohorte 1: Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und/oder Erhaltungstherapie mit Pemetrexed + Pembrolizumab, Pembrolizumab allein, Nivolumab oder Atezolizumab ist erlaubt.
   • Kohorte 2: Osimertinib, Alectinib, Lorlatinib oder Crizotinib
6. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Studienmedikaments
7. Jede Kontraindikation für die Verwendung von Cyclophosphamid
8. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der Impfung (mehr als ein Äquivalent von 10 mg Prednison pro Tag). Patienten, die vor Pemetrexed eine Steroidbehandlung als Prämedikation erhalten müssen, sind geeignet.

9. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 8 Wochen vor der Registrierung

   • Die Influenza-Impfung sollte nur während der Influenza-Saison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden. Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff erhalten.

10. Positive Serologie, definiert durch die folgenden Laborergebnisse:

    • Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV)

    • Patienten mit aktiver oder chronischer Hepatitis B (definiert als Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening).

      • Patienten mit einer vergangenen/abgeheilten Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]) kommen in Frage, wenn der HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Test negativ ist .
      • Bei Patienten mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper muss vor Beginn der Studienbehandlung HBV-DNA gewonnen werden.
    • Patienten mit aktiver Hepatitis C. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

11. Schwere Infektionen innerhalb von 8 Wochen vor der Registrierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder Anzeichen oder Symptome einer Infektion, die orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 8 Wochen vor der Registrierung erfordern.

    • Patienten, die eine routinemäßige Antibiotikaprophylaxe erhalten (z. B. zur Verhinderung einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder zur Zahnextraktion), sind geeignet.

12. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können
13. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon (IFN)-alpha, Interleukin (IL)-2 aus irgendeinem Grund innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor der Registrierung.

14. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung.

    • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) oder physiologische Ersatzdosen (d. h. Prednison 5-7,5 mg/Tag oder andere) wegen Nebenniereninsuffizienz erhalten, können aufgenommen werden in der Studie.
    • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralkortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt.

KRITERIEN FÜR DIE BEHANDLUNGSFÄHIGKEIT:

Die Eignungskriterien für die Behandlung werden innerhalb von 14 Tagen vor Beginn des Impfzeitraums bewertet. Patienten haben Anspruch auf eine PEP-DC-Impfung, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

Wichtige Voraussetzungen für den Beginn der Impfung:

1. Bestätigung des CTE GMP-Labors, dass mindestens sechs Dosen von PEPDC-Impfstoffen hergestellt und freigegeben wurden und für den Patienten in der CTE GMP-Einrichtung verfügbar sind.
2. Der Patient hat keine Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die seit der Registrierung aufgetreten sind und die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen könnten oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen.

3. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Impfstoffinjektion erhalten wurden:

   • Hämoglobin ≥ 90 g/l
   • Neutrophilenzahl ≥ 1,0 G/L (unabhängig von der Verabreichung von Wachstumsfaktoren innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung)
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 G/L
   • Serum-Kreatinin, ≤ 1,5x Institutional Upper Limit of Normal (ULN) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel).
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 ULN (ausgenommen Patienten mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinspiegel von <3,0 x ULN haben müssen)
   • AST/ALT ≤ 3 x ULN
   • Alkalische Phosphatase ≤ 1,5 x ULN
   • Gerinnung (INR, PT, aPTT): International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.

AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR DIE IMPFUNG:

1. Progression seit dem Screening (bestätigt durch CT-Scan) gemäß RECIST 1.1
2. Die Produktion des Impfstoffs war nicht erfolgreich (oder es wurden weniger als 6 produziert)
3. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der Impfung (mehr als ein Äquivalent von 10 mg Prednison pro Tag), mit Ausnahme einer Prämedikation für Pemetrexed.
4. Alle anderen Erkrankungen, kardialen, metabolischen oder sonstigen Funktionsstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde seit dem Screening-Besuch, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand ergeben, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder beeinträchtigen können Patienten mit hohem Risiko von Behandlungskomplikationen.