Spersonalizowane szczepionki DC w niedrobnokomórkowym raku płuc

KRYTERIA WŁĄCZENIA DO PRZESIEWU:

1. Podpisany formularz świadomej zgody
2. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie NSCLC
3. Pacjenci z przerzutowym, nawracającym i/lub nieresekcyjnym NSCLC od stadium IIIA (niekwalifikujący się do radykalnego leczenia) do stadium IVB, pod warunkiem, że nie doświadczyli progresji choroby w trakcie ich aktualnego standardowego leczenia w momencie badania przesiewowego, w porównaniu z oceną guza w momencie badania przesiewowego. rozpoczęcie standardowej terapii potwierdzonej tomografią komputerową/rezonansem magnetycznym (CT/MRI).
4. Pacjenci mogli otrzymać dowolną liczbę wcześniejszych terapii bez ograniczeń i jakąkolwiek wcześniejszą immunoterapię przed włączeniem do badania. Jednak tylko pacjenci otrzymujący opcje leczenia podtrzymującego/kontynuującego standardową opiekę (SOC) wymienione poniżej mogą wziąć udział w badaniu.

5. Pacjent może otrzymać tylko następujące leczenie podtrzymujące/kontynuujące SOC podczas leczenia badanego, zgodnie ze wskazaniami w każdym przypadku.

   1. Kohorta 1: zaawansowany lub przerzutowy niedrobnokomórkowy rak płuca o dowolnej histologii bez żadnego możliwego do działania czynnika onkogennego leczony SOC. Dozwolone jest leczenie podtrzymujące pemetreksedem i/lub pemetreksedem + pembrolizumabem, samym pembrolizumabem, niwolumabem lub atezolizumabem.
   2. Kohorta 2: zaawansowany lub przerzutowy NDRP z możliwym do działania czynnikiem onkogennym, takim jak receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) lub kinaza chłoniaka anaplastycznego (ALK) lub rearanżacja ROS-1, obecnie otrzymujący ozymertynib, alektynib, lorlatynib lub kryzotynib zgodnie z SOC w każdej jednostce chorobowej
6. Przed badaniem przesiewowym określono 10 najlepszych spersonalizowanych peptydów (PEP) do przygotowania szczepionki PEP-DC.
7. Pacjenci >18 lat
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

9. Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 21 dni przed rejestracją:

   • Hemoglobina ≥ 90 g/l
   • Liczba neutrofili ≥ 1,0 G/l (niezależnie od podania czynnika wzrostu w ciągu 4 tygodni przed rejestracją)
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 G/l
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x instytucjonalna górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (obliczono przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta.
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić <3,0 x GGN)
   • Aminotransferaza asparaginianowa/aminotransferaza alaninowa (AST/ALT) ≤ 3 x GGN
   • Fosfataza alkaliczna ≤ 1,5 x GGN
   • Koagulacja (INR, PT, aPTT): międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów; Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
10. Chętny i zdolny do przestrzegania procedur badawczych

11. Dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP: dojrzałe seksualnie kobiety, które nie przeszły histerektomii, nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy lub mają stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy < 40 mIU/ml):

    1. Zgoda na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji dla pary od badania przesiewowego do 6 miesięcy po ostatniej dawce szczepionki lub ostatniego cyklofosfamidu
    2. WOCBP musi mieć negatywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 7 dni przed rejestracją. Pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy.

13. Dla mężczyzn i ich partnerek: zgoda na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji dla pary od badania przesiewowego do 6 miesięcy po ostatniej dawce szczepionki lub ostatniego cyklofosfamidu

14. Pacjent może poddać się leukaferezie

KRYTERIA WYKLUCZENIA PODCZAS BADANIA:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
2. Inne nowotwory złośliwe w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem tych leczonych interwencją chirurgiczną w celu wyleczenia w okresie remisji.
3. Obecny, niedawny (w ciągu 4 tygodni przed rejestracją) lub planowany udział w eksperymentalnym badaniu leku
4. Pacjenci wykazujący oznaki progresji zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1 podczas badania przesiewowego

5. Planowana terapia SOC inna niż:

   • Kohorta 1: Dozwolone jest leczenie pemetreksedem podtrzymującym i/lub pemetreksedem + pembrolizumabem, samym pembrolizumabem, niwolumabem lub atezolizumabem.
   • Kohorta 2: ozymertynib, alektynib, lorlatynib lub kryzotynib
6. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanego leku
7. Wszelkie przeciwwskazania do stosowania cyklofosfamidu
8. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 4 tygodni przed szczepieniem (więcej niż równowartość 10 mg prednizonu dziennie). Kwalifikują się pacjenci, którzy muszą otrzymać leczenie sterydami jako premedykację przed pemetreksedem.

9. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 8 tygodni przed rejestracją

   • Szczepienie przeciw grypie powinno odbywać się wyłącznie w sezonie grypowym (w przybliżeniu od października do marca). Pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni poprzedzających rejestrację lub w jakimkolwiek momencie badania.

10. Dodatnia serologia zdefiniowana przez następujące wyniki badań laboratoryjnych:

    • Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)

    • Pacjenci z czynnym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego).

      • Pacjenci z przebytym/uleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się, jeśli wynik testu kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV jest ujemny .
      • DNA HBV należy uzyskać u pacjentów z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
    • Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.

11. Ciężkie infekcje w ciągu 8 tygodni przed rejestracją, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub oznaki lub objawy infekcji wymagające doustnych lub dożylnych antybiotyków w ciągu 8 tygodni przed rejestracją.

    • Kwalifikują się pacjenci otrzymujący rutynową profilaktykę antybiotykową (np. w celu zapobiegania zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub w celu usunięcia zębów).

12. Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
13. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem (IFN)-alfa, interleukiną (IL)-2 z jakiegokolwiek powodu w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rejestracją.

14. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworów [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.

    • Pacjenci, którzy otrzymują doraźne, niskodawkowe leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) lub fizjologiczne dawki zastępcze (tj. prednizon 5-7,5 mg/dobę lub inne) z powodu niewydolności nadnerczy, mogą zostać włączeni W badaniu.
    • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu).

KRYTERIA KWALIFIKUJĄCE SIĘ DO LECZENIA:

Kryteria kwalifikacji do leczenia zostaną ocenione w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem okresu szczepień. Do szczepienia PEP-DC kwalifikują się pacjenci, którzy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

Kluczowe warunki wymagane do rozpoczęcia szczepienia:

1. Potwierdzenie z laboratorium CTE GMP, że wyprodukowano i zwolniono co najmniej sześć dawek szczepionek PEPDC oraz że są one dostępne dla pacjenta w placówce CTE GMP.
2. Pacjent nie cierpi na żadne choroby, dysfunkcje metaboliczne, wyniki badania fizykalnego ani wyniki badań laboratoryjnych, które wystąpiły od momentu włączenia do badania i które dają uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpływać na interpretację wyników lub narażają pacjenta na duże ryzyko powikłań leczenia.

3. Właściwa czynność hematologiczna i końcowa narządów, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 2 tygodni od pierwszego wstrzyknięcia szczepionki:

   • Hemoglobina ≥ 90 g/l
   • Liczba neutrofili ≥ 1,0 G/l (niezależnie od podania czynnika wzrostu w ciągu 4 tygodni przed rejestracją)
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 G/l
   • Stężenie kreatyniny w surowicy, ≤ 1,5x instytucjonalna górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (obliczono przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta.
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić <3,0 x GGN)
   • AspAT/AlAT ≤ 3 x GGN
   • Fosfataza alkaliczna ≤ 1,5 x GGN
   • Koagulacja (INR, PT, aPTT): międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów; Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.

KRYTERIA WYKLUCZENIA SZCZEPIEŃ:

1. Postęp od badania przesiewowego (potwierdzony tomografią komputerową) zgodnie z RECIST 1.1
2. Produkcja szczepionki nie powiodła się (lub wyprodukowano mniej niż 6)
3. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 4 tygodni przed szczepieniem (więcej niż równowartość 10 mg prednizonu na dobę), z wyjątkiem premedykacji podawanej pemetreksedowi.
4. Wszelkie inne choroby, dysfunkcje serca, metaboliczne lub inne, wyniki badania fizykalnego lub wyników badań laboratoryjnych od czasu wizyty przesiewowej, dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub sprawić, że pacjent z grupy wysokiego ryzyka powikłań leczenia.