Étude de l'innocuité et de l'efficacité du brigatinib plus chimiothérapie ou du brigatinib seul dans le cancer du poumon ALK-positif avancé (MASTERPROTOCOL ALK) (MP-ALK)

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet. Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement et aux tests de laboratoire.
2. Patients diagnostiqués avec un CBNPC confirmé histologiquement ou cytologiquement localement avancé non éligibles à un traitement local ou métastatique (Stade IIIB, IIIC ou IV selon 8e classification TNM, UICC 2015).
3. Les patients sont éligibles pour participer à l'essai sur la base d'un test ALK déterminé localement. Le test d'immunohistochimie (IHC) ALK (3+ uniquement), le test de séquençage de nouvelle génération (NGS) basé sur l'ADN ou l'ARN ou le test nCounter Nanostring effectué localement sont des tests de test ALK acceptés après examen par le promoteur. Si le diagnostic de réarrangement ALK est effectué à l'aide de l'IHC et que le résultat est + ou 2+, une confirmation avec une deuxième méthode effectuée localement (test de séquençage de nouvelle génération (NGS) basé sur l'ADN ou l'ARN, test nCounter Nanostring ou ALK FISH effectué) est requis.
4. Tous les patients doivent avoir au moins une lésion cible mesurable selon RECIST v1.1 par évaluation par l'investigateur. L'évaluation radiologique doit être faite dans les délais indiqués.
5. Les patients présentant des métastases du SNC asymptomatiques et neurologiquement stables (y compris les patients contrôlés avec moins de 10 mg/jour de méthylprednisolone au cours de la dernière semaine précédant l'entrée dans l'étude) seront éligibles.
6. Exigence d'échantillon de tumeur : suffisamment de tissu tumoral pour l'analyse centrale doit être disponible (bloc tumoral ou un minimum de 10 lames non colorées de 4 µm de tissu analysable).
7. Âge ≥18 ans.
8. Espérance de vie d'au moins 12 semaines, de l'avis de l'enquêteur.
9. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1.
10. Fonction adéquate de la moelle osseuse, y compris : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ; Plaquettes ≥ 100 x 109/L ; Hémoglobine ≥9 g/dL.
11. Fonction pancréatique adéquate, y compris : Lipase sérique ≤ 1,5 LSN.
12. Fonction rénale adéquate, y compris : clairance estimée de la créatinine ≥ 45 mL/min, calculée selon la méthode standard de l'établissement.
13. Fonction hépatique adéquate, y compris : Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (< 3,0 × LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert) ; Aspartate Aminotransférase (AST) et Alanine Aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN ; ≤ 5,0 x LSN en cas d'implication de métastases hépatiques.
14. Les participants doivent avoir récupéré des toxicités liées à un traitement anticancéreux antérieur au grade CTCAE ≤ 1.
15. Les participants doivent s'être remis des effets d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une blessure traumatique importante au moins 35 jours avant la première dose de traitement.
16. Avoir un intervalle QT normal lors de l'évaluation ECG de dépistage, défini comme un intervalle QT corrigé (Fridericia) (QTcF) de ≤ 450 millisecondes (msec) chez les hommes ou ≤ 470 msec chez les femmes.
17. Les patientes qui : sont ménopausées depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU sont chirurgicalement stériles, OU si elles sont en âge de procréer, acceptent de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, dont l'une est non hormonale, à partir de le moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou accepter de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.
18. Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, statut post-vasectomie), qui : acceptent de pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou acceptent de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels .
19. Volonté et capacité à se conformer aux visites programmées de l'étude, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et à d'autres procédures.
20. Le participant a une couverture d'assurance maladie nationale.

Critère d'exclusion:

1. A déjà reçu un agent antinéoplasique expérimental pour le NSCLC.
2. A déjà reçu tout TKI antérieur, y compris les TKI ciblés par ALK.
3. Co-altération moléculaire connue, c'est-à-dire activation de la mutation EGFR/BRAF/KRAS/MET et de la fusion ROS1/RET/NTRK.
4. - A déjà reçu une chimiothérapie systémique néo-adjuvante ou adjuvante ou une immunothérapie de consolidation si l'achèvement du traitement (néo) adjuvant/consolidation s'est produit <12 mois avant la randomisation.
5. Patients atteints de maladie leptoméningée (ML) ou de méningite carcinomateuse (CM) selon les données IRM et/ou en cas de cytologie positive documentée du liquide céphalo-rachidien (LCR).
6. Compression de la moelle épinière.
7. Patients présentant des métastases du SNC symptomatiques ou neurologiquement instables.
8. Chirurgie majeure dans les 30 jours suivant l'entrée à l'étude. Les interventions chirurgicales mineures (par exemple, insertion de port, médiastinoscopie, intervention chirurgicale pour le rééchantillonnage) ne sont pas exclues, mais un temps suffisant à la discrétion de l'investigateur doit s'être écoulé pour la cicatrisation de la plaie.
9. Radiothérapie dans les 2 semaines suivant l'entrée à l'étude. L'irradiation cérébrale stéréotaxique ou à petit champ doit avoir été effectuée au moins 2 semaines avant l'entrée à l'étude. La radiothérapie du cerveau entier doit avoir été effectuée au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude.
10. Infection bactérienne, fongique ou virale active et cliniquement significative, y compris l'hépatite B (VHB), l'hépatite C (VHC), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ou une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
11. Avoir une maladie cardiovasculaire importante, non contrôlée ou active, incluant spécifiquement, mais sans s'y limiter : a) infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude ; b) angor instable dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude ; c) insuffisance cardiaque congestive dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude ; d) tout antécédent d'arythmie ventriculaire ; e) antécédent d'arythmie auriculaire cliniquement significative ou de bradyarythmie cliniquement significative, tel que déterminé par le médecin traitant ; f) accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
12. Avoir une hypertension non contrôlée. Les patients souffrant d'hypertension doivent être sous traitement dès leur entrée dans l'étude pour contrôler leur tension artérielle.
13. Antécédents de grade 3 ou 4 de fibrose interstitielle ou de maladie pulmonaire interstitielle, y compris des antécédents de pneumonite, de pneumonite d'hypersensibilité, de pneumonie interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle, de bronchiolite oblitérante, de fibrose pulmonaire et de pneumonite radique.
14. Présence de fibrose interstitielle de tout grade au départ.
15. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, y compris des idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs, ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.
16. Preuve de malignité active (autre que le NSCLC actuel, le cancer de la peau autre que le mélanome, le cancer du col de l'utérus in situ, le cancer papillaire de la thyroïde, le CCIS du sein ou le cancer de la prostate localisé et présumé guéri) au cours des 3 dernières années.
17. Maladie gastro-intestinale inflammatoire active, syndrome de malabsorption, diarrhée chronique, maladie diverticulaire symptomatique ou antécédent de résection gastrique ou d'anneau abdominal.
18. Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments interdits.
19. Patients présentant une Fraction d'Ejection Ventriculaire Gauche (FEVG) anormale par échocardiogramme ou Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) selon les limites inférieures institutionnelles.
20. Avoir une hypersensibilité connue ou suspectée au brigatinib, au carboplatine ou au pemetrexed ou à leurs excipients.
21. Patientes qui allaitent et qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage ou un test de grossesse urinaire positif le jour 1 avant la première dose du médicament à l'étude.
22. A reçu un traitement systémique avec des inhibiteurs puissants du cytochrome p-450 (cyp) 3a, des inducteurs puissants du cyp3a ou des inducteurs modérés du cyp3a dans les 14 jours précédant l'inscription.