Onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van brigatinib plus chemotherapie of alleen brigatinib bij gevorderde ALK-positieve longkanker (MASTERPROTOCOL ALK)

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten een door de IRB/IEC goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor proefpersonen. Onderwerpen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema en laboratoriumtests.
2. Patiënten gediagnosticeerd met histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd, komen niet in aanmerking voor een lokale behandeling of gemetastaseerde NSCLC (stadium IIIB, IIIC of IV volgens 8e classificatie TNM, UICC 2015).
3. Patiënten komen in aanmerking voor deelname aan de studie op basis van lokaal bepaalde ALK-testen. ALK Immunohistochemistry (IHC)-assay (alleen 3+), DNA- of RNA-based next generation sequencing (NGS)-assay of lokaal uitgevoerde nCounter Nanostring-assay zijn geaccepteerde ALK-testassays na beoordeling door de promotor. Als ALK-herrangschikkingsdiagnostiek wordt uitgevoerd met behulp van IHC en het resultaat is + of 2+, wordt een bevestiging uitgevoerd met een tweede methode die lokaal wordt uitgevoerd (DNA- of RNA-gebaseerde next generation sequencing (NGS)-assay, nCounter Nanostring-assay of ALK FISH-assay) vereist.
4. Alle patiënten moeten ten minste één meetbare doellaesie hebben volgens RECIST v1.1 per beoordeling door de onderzoeker. De radiologische beoordeling moet worden uitgevoerd binnen de aangegeven tijdlijnen.
5. Patiënten met asymptomatische en neurologisch stabiele CZS-metastasen (inclusief patiënten die in de laatste week voorafgaand aan deelname aan de studie met minder dan 10 mg/dag methylprednisolon onder controle zijn gebracht) komen in aanmerking.
6. Vereiste tumormonster: er moet voldoende tumorweefsel beschikbaar zijn voor centrale analyse (tumorblok of minimaal 10 ongekleurde objectglaasjes van 4 µm analyseerbaar weefsel).
7. Leeftijd ≥18 jaar.
8. Levensverwachting van minimaal 12 weken, naar het oordeel van de Onderzoeker.
9. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) van 0 of 1.
10. Adequate beenmergfunctie, waaronder: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l; Bloedplaatjes ≥100 x 109/L; Hemoglobine ≥9 g/dl.
11. Adequate pancreasfunctie, waaronder: serumlipase ≤1,5 ​​ULN.
12. Adequate nierfunctie, waaronder: Geschatte creatinineklaring ≥ 45 ml/min zoals berekend volgens de standaardmethode van de instelling.
13. Adequate leverfunctie, waaronder: totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN (<3,0 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert); Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN als er sprake is van levermetastasen.
14. Deelnemers moeten hersteld zijn van toxiciteit gerelateerd aan eerdere antikankertherapie tot CTCAE-graad ≤ 1.
15. Deelnemers moeten ten minste 35 dagen vóór de eerste behandelingsdosis hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel.
16. Een normaal QT-interval hebben bij screening-ECG-evaluatie, gedefinieerd als QT-interval gecorrigeerd (Fridericia) (QTcF) van ≤450 milliseconden (msec) bij mannen of ≤470 msec bij vrouwen.
17. Vrouwelijke patiënten die: minstens 1 jaar postmenopauzaal zijn vóór het screeningsbezoek, OF chirurgisch steriel zijn, OF als ze zwanger kunnen worden, ermee instemmen om tegelijkertijd 2 effectieve anticonceptiemethoden toe te passen, waarvan er één niet-hormonaal is, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of stem ermee in om volledig af te zien van heteroseksuele omgang.
18. Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die: ermee instemmen om effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of ermee instemmen zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang .
19. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan de geplande studiebezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures.
20. Deelnemer heeft een basisverzekering voor ziektekosten.

Uitsluitingscriteria:

1. Kreeg eerder een antineoplastisch middel in onderzoek voor NSCLC.
2. Eerder een eerdere TKI ontvangen, inclusief ALK-gerichte TKI's.
3. Bekende moleculaire co-verandering, d.w.z. activering van EGFR/BRAF/KRAS/MET-mutatie en ROS1/RET/NTRK-fusie.
4. Eerder neo-adjuvante of adjuvante systemische chemotherapie of consolidatie-immunotherapie ontvangen als voltooiing van (neo) adjuvante/consolidatietherapie plaatsvond <12 maanden voorafgaand aan randomisatie.
5. Patiënten met leptomeningeale ziekte (LM) of carcinomateuze meningitis (CM) volgens MRI-gegevens en/of in geval van gedocumenteerde cerebrale spinale vloeistof (CSF) positieve cytologie.
6. Compressie van het ruggenmerg.
7. Patiënten met symptomatische of neurologisch instabiele CZS-metastasen.
8. Grote operatie binnen 30 dagen na deelname aan de studie. Kleine chirurgische ingrepen (bijv. het inbrengen van een poort, mediastinoscopie, chirurgische ingreep voor het opnieuw nemen van monsters) zijn niet uitgesloten, maar er moet naar het oordeel van de onderzoeker voldoende tijd zijn verstreken voor wondgenezing.
9. Bestralingstherapie binnen 2 weken na deelname aan de studie. Stereotactische of kleine hersenbestraling moet ten minste 2 weken voorafgaand aan het begin van de studie voltooid zijn. De bestraling van de gehele hersenen moet ten minste 4 weken vóór aanvang van het onderzoek zijn voltooid.
10. Actieve en klinisch significante bacteriële, schimmel- of virale infectie, waaronder hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) gerelateerde ziekte.
11. Een significante, ongecontroleerde of actieve cardiovasculaire aandoening hebben, met name inclusief maar niet beperkt tot: a) myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; b) onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel; c) congestief hartfalen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; d) een voorgeschiedenis van ventriculaire aritmie; e) geschiedenis van klinisch significante atriale aritmie of klinisch significante bradyaritmie zoals bepaald door de behandelend arts; f) cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Heb ongecontroleerde hypertensie. Patiënten met hypertensie moeten bij aanvang van het onderzoek onder behandeling zijn om de bloeddruk onder controle te houden.
13. Voorgeschiedenis van graad 3 of 4 van interstitiële fibrose of interstitiële longziekte, waaronder een voorgeschiedenis van pneumonitis, overgevoeligheidspneumonitis, interstitiële pneumonie, interstitiële longziekte, obliteratieve bronchiolitis, pulmonale fibrose en stralingspneumonitis.
14. Aanwezigheid van interstitiële fibrose van elke graad bij baseline.
15. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag, of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.
16. Bewijs van actieve maligniteit (anders dan huidige NSCLC, niet-melanoom huidkanker, in situ baarmoederhalskanker, papillaire schildklierkanker, DCIS van de borst of gelokaliseerde en vermoedelijk genezen prostaatkanker) in de afgelopen 3 jaar.
17. Actieve inflammatoire gastro-intestinale ziekte, malabsorptiesyndroom, chronische diarree, symptomatische diverticulaire ziekte of eerdere maagresectie of lapband.
18. Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan voedsel of drugs verboden.
19. Patiënten die zich presenteren met een abnormale linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) op echocardiogram of Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) volgens de ondergrenzen van de instelling.
20. Een bekende of vermoede overgevoeligheid hebben voor brigatinib, carboplatine of pemetrexed of hun hulpstoffen.
21. Vrouwelijke patiënten die zowel borstvoeding geven als borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
22. Systemische behandeling gekregen met sterke cytochroom p-450 (cyp)3a-remmers, sterke cyp3a-inductoren of matige cyp3a-inductoren binnen 14 dagen vóór inschrijving.