Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Brigatinib plus Chemotherapie oder nur Brigatinib bei fortgeschrittenem ALK-positivem Lungenkrebs (MASTERPROTOCOL ALK) (MP-ALK)

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten.
2. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem, lokal fortgeschrittenem, nicht für eine lokale Behandlung geeigneten oder metastasiertem NSCLC (Stadium IIIB, IIIC oder IV entsprechend der 8. Klassifikation TNM, UICC 2015).
3. Patienten können auf der Grundlage lokal festgelegter ALK-Tests für die Studie zugelassen werden. ALK Immunhistochemie (IHC) Assays (nur 3+), DNA-basierte oder RNA-basierte Next Generation Sequencing (NGS) Assays oder nCounter Nanostring Assays, die lokal durchgeführt werden, sind akzeptierte ALK Test-Assays nach Prüfung durch den Veranstalter. Wenn die ALK-Umlagerungsdiagnostik mittels IHC durchgeführt wird und das Ergebnis + oder 2+ ist, wird eine Bestätigung mit einer zweiten Methode vor Ort durchgeführt (DNA-basierter oder RNA-basierter Next-Generation-Sequencing-(NGS-)Assay, nCounter-Nanostring-Assay oder ALK-FISH durchgeführt). erforderlich.
4. Alle Patienten müssen mindestens eine messbare Zielläsion gemäß RECIST v1.1 pro Beurteilung durch den Prüfarzt aufweisen. Die radiologische Beurteilung muss innerhalb der angegebenen Fristen erfolgen.
5. Patienten mit asymptomatischen und neurologisch stabilen ZNS-Metastasen (einschließlich Patienten, die innerhalb der letzten Woche vor Studieneintritt mit weniger als 10 mg Methylprednisolon pro Tag behandelt wurden) sind teilnahmeberechtigt.
6. Erfordernis der Tumorprobe: Es sollte ausreichend Tumorgewebe für die zentrale Analyse verfügbar sein (Tumorblock oder mindestens 10 ungefärbte Objektträger von 4 µm aus analysierbarem Gewebe).
7. Alter ≥18 Jahre.
8. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen nach Meinung des Ermittlers.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 oder 1.
10. Angemessene Knochenmarkfunktion, einschließlich: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/L; Blutplättchen ≥100 x 109/l; Hämoglobin ≥9 g/dl.
11. Angemessene Pankreasfunktion, einschließlich: Serumlipase ≤ 1,5 ULN.
12. Angemessene Nierenfunktion, einschließlich: Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥45 ml/min, berechnet nach der Standardmethode der Institution.
13. Angemessene Leberfunktion, einschließlich: Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3,0 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom); Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN bei Beteiligung von Lebermetastasen.
14. Die Teilnehmer müssen sich von Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie auf CTCAE-Grad ≤ 1 erholt haben.
15. Die Teilnehmer müssen sich mindestens 35 Tage vor der ersten Behandlungsdosis von den Auswirkungen einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung erholt haben.
16. Haben Sie ein normales QT-Intervall bei der Screening-EKG-Auswertung, definiert als korrigiertes QT-Intervall (Fridericia) (QTcF) von ≤ 450 Millisekunden (ms) bei Männern oder ≤ 470 ms bei Frauen.
17. Patientinnen, die: vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal sind ODER chirurgisch steril sind ODER im gebärfähigen Alter zustimmen, gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren, von denen eine nichthormonell ist den Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments oder stimmen zu, vollständig auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten.
18. Männliche Patienten, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die: zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren, oder zustimmen, vollständig auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten .
19. Bereitschaft und Fähigkeit, die geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren der Studie einzuhalten.
20. Der Teilnehmer ist gesetzlich krankenversichert.

Ausschlusskriterien:

1. Hatte zuvor einen antineoplastischen Prüfwirkstoff für NSCLC erhalten.
2. Zuvor erhaltene frühere TKI, einschließlich ALK-gerichteter TKIs.
3. Bekannte molekulare Co-Veränderung, d. h. Aktivierung der EGFR/BRAF/KRAS/MET-Mutation und ROS1/RET/NTRK-Fusion.
4. Zuvor erhaltene neoadjuvante oder adjuvante systemische Chemotherapie oder Konsolidierungsimmuntherapie, wenn der Abschluss der (neo-)adjuvanten/Konsolidierungstherapie <12 Monate vor der Randomisierung erfolgte.
5. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung (LM) oder karzinomatöser Meningitis (CM) gemäß MRT-Daten und/oder bei dokumentierter positiver Zytologie der Rückenmarksflüssigkeit (CSF).
6. Kompression des Rückenmarks.
7. Patienten mit symptomatischen oder neurologisch instabilen ZNS-Metastasen.
8. Größere Operation innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt. Kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. Portinsertion, Mediastinoskopie, chirurgischer Eingriff zur erneuten Probenentnahme) sind nicht ausgeschlossen, aber nach Ermessen des Prüfarztes sollte ausreichend Zeit für die Wundheilung vergangen sein.
9. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Studieneintritt. Die stereotaktische oder Kleinfeld-Hirnbestrahlung muss mindestens 2 Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen sein. Die Ganzhirnbestrahlung muss mindestens 4 Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen sein.
10. Aktive und klinisch signifikante bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), bekanntes humanes Immunschwächevirus (HIV) oder erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
11. Eine signifikante, unkontrollierte oder aktive kardiovaskuläre Erkrankung haben, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf: a) Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; b) instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; c) dekompensierte Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; d) jegliche ventrikuläre Arrhythmie in der Vorgeschichte; e) Vorgeschichte klinisch signifikanter atrialer Arrhythmie oder klinisch signifikanter Bradyarrhythmie, wie vom behandelnden Arzt festgestellt; f) zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
12. Unkontrollierten Bluthochdruck haben. Patienten mit Bluthochdruck sollten zu Beginn der Studie behandelt werden, um den Blutdruck zu kontrollieren.
13. Vorgeschichte von Grad 3 oder 4 einer interstitiellen Fibrose oder einer interstitiellen Lungenerkrankung, einschließlich einer Vorgeschichte von Pneumonitis, Überempfindlichkeitspneumonitis, interstitieller Pneumonie, interstitieller Lungenerkrankung, obliterativer Bronchiolitis, Lungenfibrose und Strahlenpneumonitis.
14. Vorhandensein einer interstitiellen Fibrose jeden Grades zu Studienbeginn.
15. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
16. Nachweis einer aktiven Malignität (außer aktuellem NSCLC, Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Zervixkrebs, papillärem Schilddrüsenkrebs, DCIS der Brust oder lokalisiertem und vermutlich geheiltem Prostatakrebs) innerhalb der letzten 3 Jahre.
17. Aktive entzündliche Magen-Darm-Erkrankung, Malabsorptionssyndrom, chronischer Durchfall, symptomatische Divertikelerkrankung oder frühere Magenresektion oder Lapband.
18. Gegenwärtige Verwendung oder voraussichtlicher Bedarf an Lebensmitteln oder Arzneimitteln verboten.
19. Patienten mit abnormaler linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) gemäß Echokardiogramm oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) gemäß den institutionellen Untergrenzen.
20. eine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Brigatinib, Carboplatin oder Pemetrexed oder deren Hilfsstoffe haben.
21. Weibliche Patienten, die sowohl stillen als auch stillen oder einen positiven Serum-Schwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben.
22. Erhaltene systemische Behandlung mit starken Cytochrom p-450 (cyp) 3a-Inhibitoren, starken cyp3a-Induktoren oder mäßigen cyp3a-Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.