Изучение безопасности и эффективности химиотерапии «бригатиниб плюс химиотерапия» или «только бригатиниб» при прогрессирующем ALK-положительном раке легкого (MASTERPROTOCOL ALK)

Критерии включения:

1. Субъекты должны были поставить дату и подпись в одобренной IRB/IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом. Субъекты должны быть готовы и в состоянии соблюдать запланированные визиты, график лечения и лабораторные анализы.
2. Пациенты с диагнозом гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный, не подлежащий местному лечению, или метастатический НМРЛ (стадия IIIB, IIIC или IV по 8-й классификации TNM, UICC 2015).
3. Пациенты имеют право на участие в испытании на основании местного тестирования ALK. Анализ ALK Иммуногистохимия (IHC) (только 3+), анализ секвенирования следующего поколения (NGS) на основе ДНК или РНК или анализ nCounter Nanostring, выполняемый на месте, принимаются в качестве анализов тестирования ALK после проверки промоутером. Если диагностика перегруппировки ALK проводится с использованием IHC и результат + или 2+, подтверждение с помощью второго метода, выполняемого локально (анализ секвенирования следующего поколения (NGS) на основе ДНК или РНК, анализ nCounter Nanostring или ALK FISH) необходимый.
4. Все пациенты должны иметь по крайней мере одно измеримое целевое поражение в соответствии с RECIST v1.1 на оценку исследователя. Рентгенологическое исследование должно быть выполнено в указанные сроки.
5. Пациенты с бессимптомными и неврологически стабильными метастазами в ЦНС (включая пациентов, получающих менее 10 мг/сут метилпреднизолона в течение последней недели перед включением в исследование) будут иметь право на участие.
6. Требования к образцу опухоли: должно быть в наличии достаточное количество опухолевой ткани для центрального анализа (блок опухоли или минимум 10 неокрашенных слайдов анализируемой ткани размером 4 мкм).
7. Возраст ≥18 лет.
8. Продолжительность жизни не менее 12 недель, по мнению следователя.
9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1.
10. Адекватная функция костного мозга, в том числе: абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5 x 109/л; Тромбоциты ≥100 x 109/л; Гемоглобин ≥9 г/дл.
11. Адекватная функция поджелудочной железы, в том числе: Липаза сыворотки ≤1,5 ​​ВГН.
12. Адекватная функция почек, в том числе: Расчетный клиренс креатинина ≥45 мл/мин, рассчитанный с использованием стандартного метода учреждения.
13. Адекватная функция печени, в том числе: общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​х ВГН (<3,0 х ВГН для пациентов с синдромом Жильбера); Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x ВГН; ≤5,0 x ULN, если есть метастазы в печень.
14. Участники должны были оправиться от токсичности, связанной с предшествующей противоопухолевой терапией, до степени CTCAE ≤ 1.
15. Участники должны оправиться от последствий любой серьезной операции или серьезной травмы не менее чем за 35 дней до первой дозы лечения.
16. Иметь нормальный интервал QT при скрининговой оценке ЭКГ, определяемый как скорректированный интервал QT (Fridericia) (QTcF) ≤450 миллисекунд (мсек) у мужчин или ≤470 мсек у женщин.
17. Пациентки, которые: находятся в постменопаузе не менее 1 года до скринингового визита, ИЛИ хирургически бесплодны, ИЛИ если они способны к деторождению, соглашаются одновременно применять 2 эффективных метода контрацепции, один из которых негормональный, от момент подписания информированного согласия через 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, либо соглашаются полностью воздержаться от гетеросексуальных контактов.
18. Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т. е. в статусе после вазэктомии), которые: соглашаются практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата или соглашаются полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов. .
19. Готовность и способность соблюдать запланированные посещения исследования, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.
20. Участник имеет национальное медицинское страхование.

Критерий исключения:

1. Ранее получал исследуемый противоопухолевый препарат для НМРЛ.
2. Ранее получали любые предыдущие TKI, включая TKI, предназначенные для ALK.
3. Известное совместное молекулярное изменение, т. е. активация мутации EGFR/BRAF/KRAS/MET и слияния ROS1/RET/NTRK.
4. Ранее получавшие неоадъювантную или адъювантную системную химиотерапию или консолидирующую иммунотерапию, если завершение (нео) адъювантной/консолидирующей терапии произошло менее чем за 12 месяцев до рандомизации.
5. Пациенты с лептоменингиальной болезнью (ЛМ) или карциноматозным менингитом (КМ) по данным МРТ и/или при подтвержденном положительном цитологическом исследовании спинномозговой жидкости (ЦСЖ).
6. Компрессия спинного мозга.
7. Пациенты с симптоматическими или неврологически нестабильными метастазами в ЦНС.
8. Серьезная операция в течение 30 дней после включения в исследование. Малые хирургические вмешательства (например, установка порта, медиастиноскопия, хирургическая процедура для повторного забора проб) не исключаются, но по усмотрению исследователя должно пройти достаточно времени для заживления раны.
9. Лучевая терапия в течение 2 недель после включения в исследование. Стереотаксическое или малопольное облучение головного мозга должно быть завершено не менее чем за 2 недели до включения в исследование. Облучение всего головного мозга должно быть завершено как минимум за 4 недели до включения в исследование.
10. Активная и клинически значимая бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, включая гепатит В (ВГВ), гепатит С (ВГС), известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
11. Наличие серьезного, неконтролируемого или активного сердечно-сосудистого заболевания, в частности, включая, но не ограничиваясь: а) инфарктом миокарда в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата; б) нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата; в) застойная сердечная недостаточность в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата; г) наличие в анамнезе желудочковой аритмии; e) наличие в анамнезе клинически значимой предсердной аритмии или клинически значимой брадиаритмии по определению лечащего врача; f) нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
12. Имеют неконтролируемую артериальную гипертензию. Пациенты с артериальной гипертензией должны проходить лечение при включении в исследование для контроля артериального давления.
13. Интерстициальный фиброз или интерстициальное заболевание легких 3 или 4 степени в анамнезе, включая в анамнезе пневмонит, гиперчувствительный пневмонит, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, легочный фиброз и радиационный пневмонит.
14. Наличие интерстициального фиброза любой степени на исходном уровне.
15. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение, или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования. и, по мнению исследователя, сделало бы пациента неприемлемым для участия в этом исследовании.
16. Доказательства активного злокачественного новообразования (кроме текущего НМРЛ, немеланомного рака кожи, рака шейки матки in situ, папиллярного рака щитовидной железы, DCIS молочной железы или локализованного и предположительно излеченного рака предстательной железы) в течение последних 3 лет.
17. Активное воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, синдром мальабсорбции, хроническая диарея, симптоматическая дивертикулярная болезнь или резекция желудка в анамнезе или бандажирование в анамнезе.
18. Текущее употребление или предполагаемая потребность в еде или лекарствах запрещены.
19. Пациенты с аномальной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по данным эхокардиограммы или мультистрочного сканирования (MUGA) в соответствии с установленными нижними пределами.
20. Иметь известную или предполагаемую гиперчувствительность к бригатинибу, карбоплатину или пеметрекседу или их вспомогательным веществам.
21. Пациенты женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или имеют положительный тест на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в 1-й день перед первой дозой исследуемого препарата.
22. Получал системное лечение сильными ингибиторами цитохрома p-450 (cyp)3a, сильными индукторами cyp3a или умеренными индукторами cyp3a в течение 14 дней до зачисления.