Studie av säkerhet och effekt av Brigatinib Plus kemoterapi eller Brigatinib endast vid avancerad ALK-positiv lungcancer (MASTERPROTOCOL ALK)

Inklusionskriterier:

1. Försökspersoner måste ha undertecknat och daterat ett IRB/IEC-godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer utförs som inte ingår i normal patientvård. Försökspersonerna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema och laboratorietester.
2. Patienter som diagnostiserats med histologiskt eller cytologiskt bekräftade lokalt avancerade är inte kvalificerade för en lokal behandling eller metastaserande NSCLC (stadium IIIB, IIIC eller IV enligt 8:e klassificeringen TNM, UICC 2015).
3. Patienter är berättigade till prövningstillträde på basis av lokalt bestämda ALK-tester. ALK Immunohistochemistry (IHC)-analys (endast 3+), DNA-baserad eller RNA-baserad nästa generations sekvenseringsanalys (NGS) eller nCounter Nanostring-analys som utförs lokalt är accepterade ALK-testanalyser efter granskning av promotorn. Om ALK omarrangemangsdiagnostik utförs med IHC och resultatet är + eller 2+, är en bekräftelse med en andra metod utförd lokalt (DNA-baserad eller RNA-baserad nästa generations sekvenseringsanalys (NGS), nCounter Nanostring-analys eller ALK FISH utförd) nödvändig.
4. Alla patienter måste ha minst en mätbar målskada enligt RECIST v1.1 per utredares bedömning. Den radiologiska bedömningen måste göras inom de angivna tidslinjerna.
5. Patienter med asymtomatiska och neurologiskt stabila CNS-metastaser (inklusive patienter kontrollerade med mindre än 10 mg/dag av metylprednisolon under den senaste veckan före studiestart) kommer att vara berättigade.
6. Krav på tumörprov: tillräckligt med tumörvävnad för central analys bör finnas tillgänglig (tumörblock eller minst 10 ofärgade objektglas med 4 µm analyserbar vävnad).
7. Ålder ≥18 år.
8. Förväntad livslängd på minst 12 veckor, enligt utredarens uppfattning.
9. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0 eller 1.
10. Tillräcklig benmärgsfunktion, inklusive: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L; Blodplättar ≥100 x 109/L; Hemoglobin ≥9 g/dL.
11. Tillräcklig pankreatisk funktion, inklusive: Serumlipas ≤1,5 ​​ULN.
12. Adekvat njurfunktion, inklusive: Uppskattat kreatininclearance ≥45 ml/min beräknat med standardmetoden för institutionen.
13. Adekvat leverfunktion, inklusive: Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN (<3,0 × ULN för patienter med Gilberts syndrom); Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN om levermetastaser är involverade.
14. Deltagarna måste ha återhämtat sig från toxicitet relaterade till tidigare anticancerterapi till CTCAE Grad ≤ 1.
15. Deltagarna måste ha återhämtat sig från effekterna av någon större operation, eller betydande traumatisk skada, minst 35 dagar före den första behandlingen.
16. Ha normalt QT-intervall vid screening-EKG-utvärdering, definierat som QT-intervall korrigerat (Fridericia) (QTcF) på ≤450 millisekunder (ms) hos män eller ≤470 msek hos kvinnor.
17. Kvinnliga patienter som: är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER är kirurgiskt sterila, ELLER om de är i fertil ålder, samtycker till att utöva två effektiva preventivmedel samtidigt, varav en är icke-hormonell, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket senast 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller samtycka till att helt avstå från heterosexuellt samlag.
18. Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), som: går med på att utöva effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller samtycker till att helt avstå från heterosexuellt samlag .
19. Vilja och förmåga att följa studiens schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra förfaranden.
20. Deltagare har nationell sjukförsäkring.

Exklusions kriterier:

1. Fick tidigare ett antineoplastiskt prövningsmedel för NSCLC.
2. Har tidigare fått någon tidigare TKI, inklusive ALK-riktade TKI.
3. Känd molekylär samförändring, dvs aktiverande av EGFR/BRAF/KRAS/MET-mutation och ROS1/RET/NTRK-fusion.
4. Fick tidigare neoadjuvant eller adjuvant systemisk kemoterapi eller konsolideringsimmunterapi om fullbordande av (neo) adjuvant/konsolideringsterapi inträffade <12 månader före randomisering.
5. Patienter som har leptomeningeal sjukdom (LM) eller karcinomatös meningit (CM) enligt MRT-data och/eller vid dokumenterad cerebral spinalvätska (CSF) positiv cytologi.
6. Ryggmärgskompression.
7. Patienter med symtomatiska eller neurologiskt instabila CNS-metastaser.
8. Större operation inom 30 dagar från studiestart. Mindre kirurgiska ingrepp (t.ex. portinförande, mediastinoskopi, kirurgiskt ingrepp för ny provtagning) är inte uteslutna, men tillräckligt med tid enligt utredarens gottfinnande bör ha gått för sårläkning.
9. Strålbehandling inom 2 veckor från studiestart. Stereotaktisk eller liten fältstrålning av hjärnan måste ha avslutats minst 2 veckor före studiestart. Helhjärnstrålning måste ha genomförts minst 4 veckor innan studiestart.
10. Aktiv och kliniskt signifikant bakterie-, svamp- eller virusinfektion inklusive hepatit B (HBV), hepatit C (HCV), känt humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom.
11. Har betydande, okontrollerad eller aktiv kardiovaskulär sjukdom, specifikt inklusive, men inte begränsad till: a) hjärtinfarkt inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet; b) instabil angina inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet; c) kongestiv hjärtsvikt inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet; d) någon historia av ventrikulär arytmi; e) anamnes på kliniskt signifikant förmaksarytmi eller kliniskt signifikant bradyarytmi som bestämts av den behandlande läkaren; f) cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet.
12. Har okontrollerad hypertoni. Patienter med hypertoni bör vara under behandling när studien påbörjas för att kontrollera blodtrycket.
13. Historik med grad 3 eller 4 av interstitiell fibros eller interstitiell lungsjukdom inklusive en historia av pneumonit, överkänslighetspneumonit, interstitiell lunginflammation, interstitiell lungsjukdom, obliterativ bronkiolit, lungfibros och strålningspneumonit.
14. Förekomst av interstitiell fibros av vilken grad som helst vid baslinjen.
15. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, inklusive nyligen (under det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie.
16. Bevis på aktiv malignitet (annat än nuvarande NSCLC, icke-melanom hudcancer, in situ livmoderhalscancer, papillär sköldkörtelcancer, DCIS i bröstet eller lokaliserad och förmodad botad prostatacancer) under de senaste 3 åren.
17. Aktiv inflammatorisk gastrointestinal sjukdom, malabsorptionssyndrom, kronisk diarré, symtomatisk divertikulär sjukdom eller tidigare magresektion eller höftband.
18. Aktuell användning eller förväntat behov av mat eller droger förbjudet.
19. Patienter som uppvisar onormal vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) genom ekokardiogram eller Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) enligt institutionella lägre gränser.
20. Har en känd eller misstänkt överkänslighet mot brigatinib, karboplatin eller pemetrexed eller deras hjälpämnen.
21. Kvinnliga patienter som både ammar och ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningsperioden eller ett positivt uringraviditetstest på dag 1 före första dosen av studieläkemedlet.
22. Fick systemisk behandling med starka cytokrom p-450 (cyp)3a-hämmare, starka cyp3a-inducerare eller måttliga cyp3a-inducerare inom 14 dagar före inskrivning.