Estudo de Segurança e Eficácia da Quimioterapia Brigatinib Plus ou Brigatinib Only in Advanced ALK-Positive Lung Cancer (MASTERPROTOCOL ALK) (MP-ALK)

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB/IEC de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do sujeito. Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento e testes laboratoriais.
2. Pacientes com diagnóstico histológico ou citológico avançado localmente não elegíveis para tratamento local ou NSCLC metastático (estágio IIIB, IIIC ou IV de acordo com a 8ª classificação TNM, UICC 2015).
3. Os pacientes são elegíveis para entrada no estudo com base no teste ALK determinado localmente. O ensaio de imuno-histoquímica ALK (IHC) (apenas 3+), o ensaio de sequenciamento de próxima geração (NGS) baseado em DNA ou baseado em RNA ou o ensaio nCounter Nanostring realizado localmente são ensaios de teste ALK aceitos após revisão pelo promotor. Se o diagnóstico de rearranjo ALK for realizado usando IHC e o resultado for + ou 2+, uma confirmação com um segundo método realizado localmente (ensaio de sequenciamento de próxima geração (NGS) baseado em DNA ou baseado em RNA, ensaio nCounter Nanostring ou ALK FISH realizado) é obrigatório.
4. Todos os pacientes devem ter pelo menos uma lesão-alvo mensurável de acordo com RECIST v1.1 por avaliação do investigador. A avaliação radiológica deve ser realizada dentro dos prazos indicados.
5. Pacientes com metástases do SNC assintomáticas e neurologicamente estáveis ​​(incluindo pacientes controlados com menos de 10 mg/dia de metilprednisolona na última semana antes da entrada no estudo) serão elegíveis.
6. Requisito de amostra tumoral: tecido tumoral suficiente para análise central deve estar disponível (bloqueio tumoral ou um mínimo de 10 lâminas não coradas de 4 µm de tecido analisável).
7. Idade ≥18 anos.
8. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas, na opinião do Investigador.
9. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1.
10. Função Adequada da Medula Óssea, incluindo: Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L; Plaquetas ≥100 x 109/L; Hemoglobina ≥9 g/dL.
11. Função pancreática adequada, incluindo: Lipase sérica ≤1,5 ​​LSN.
12. Função Renal Adequada, incluindo: Depuração de creatinina estimada ≥45 mL/min calculada usando o método padrão da instituição.
13. Função hepática adequada, incluindo: bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN (<3,0 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert); Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤2,5 x LSN; ≤5,0 x LSN se houver envolvimento de metástases hepáticas.
14. Os participantes devem ter se recuperado de toxicidades relacionadas à terapia anticancerígena anterior para grau CTCAE ≤ 1.
15. Os participantes devem ter se recuperado dos efeitos de qualquer cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa, pelo menos 35 dias antes da primeira dose do tratamento.
16. Ter intervalo QT normal na avaliação de ECG de triagem, definido como intervalo QT corrigido (Fridericia) (QTcF) de ≤450 milissegundos (ms) em homens ou ≤470 ms em mulheres.
17. Pacientes do sexo feminino que: estão na pós-menopausa há pelo menos 1 ano antes da consulta de triagem, OU são cirurgicamente estéreis, OU se têm potencial para engravidar, concordam em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, um deles não hormonal, de o momento da assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou concordar em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais.
18. Pacientes do sexo masculino, mesmo se esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que: concordam em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou concordam em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais .
19. Vontade e capacidade de cumprir as visitas agendadas do estudo, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos.
20. O participante tem cobertura de seguro de saúde nacional.

Critério de exclusão:

1. Anteriormente recebeu um agente antineoplásico experimental para NSCLC.
2. Recebeu anteriormente qualquer TKI anterior, incluindo TKIs direcionados a ALK.
3. Coalteração molecular conhecida, ou seja, ativação da mutação EGFR/BRAF/KRAS/MET e fusão ROS1/RET/NTRK.
4. Quimioterapia sistêmica neoadjuvante ou adjuvante anterior ou imunoterapia de consolidação se a conclusão da terapia (neo)adjuvante/consolidação ocorreu <12 meses antes da randomização.
5. Pacientes com doença leptomeníngea (LM) ou meningite carcinomatosa (MC) de acordo com dados de ressonância magnética e/ou em caso de citologia positiva documentada do líquido cefalorraquidiano (LCR).
6. Compressão da medula espinhal.
7. Pacientes com metástases do SNC sintomáticas ou neurologicamente instáveis.
8. Cirurgia de grande porte dentro de 30 dias após a entrada no estudo. Procedimentos cirúrgicos menores (por exemplo, inserção de porta, mediastinoscopia, procedimento cirúrgico para reamostragem) não são excluídos, mas deve ter passado tempo suficiente, a critério do investigador, para a cicatrização da ferida.
9. Radioterapia dentro de 2 semanas após a entrada no estudo. A irradiação cerebral estereotáxica ou de campo pequeno deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo. A radiação cerebral total deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo.
10. Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e clinicamente significativa, incluindo hepatite B (HBV), hepatite C (HCV), conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
11. Ter doença cardiovascular significativa, não controlada ou ativa, incluindo especificamente, mas não restrita a: a) infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo; b) angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose da droga em estudo; c) insuficiência cardíaca congestiva dentro de 6 meses antes da primeira dose da droga em estudo; d) qualquer história de arritmia ventricular; e) história de arritmia atrial clinicamente significativa ou bradiarritmia clinicamente significativa conforme determinado pelo médico assistente; f) acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
12. Ter hipertensão descontrolada. Os pacientes com hipertensão devem estar sob tratamento no início do estudo para controlar a pressão arterial.
13. História de grau 3 ou 4 de fibrose intersticial ou doença pulmonar intersticial, incluindo história de pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, doença pulmonar intersticial, bronquiolite obliterante, fibrose pulmonar e pneumonite por radiação.
14. Presença de fibrose intersticial de qualquer grau na linha de base.
15. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto sob investigação ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo.
16. Evidência de malignidade ativa (que não seja NSCLC atual, câncer de pele não melanoma, câncer cervical in situ, câncer papilífero de tireoide, CDIS da mama ou câncer de próstata localizado e presumivelmente curado) nos últimos 3 anos.
17. Doença inflamatória gastrointestinal ativa, síndrome de má absorção, diarréia crônica, doença diverticular sintomática ou ressecção gástrica prévia ou lap band.
18. Uso atual ou necessidade antecipada de alimentos ou drogas proibidas.
19. Pacientes apresentando Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) anormal por ecocardiograma ou Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) de acordo com os limites inferiores institucionais.
20. Tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao brigatinibe, carboplatina ou pemetrexede ou seus excipientes.
21. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.
22. Recebeu tratamento sistêmico com fortes inibidores do citocromo p-450 (cyp)3a, fortes indutores de cyp3a ou moderados indutores de cyp3a dentro de 14 dias antes da inscrição.