Estudio de seguridad y eficacia de Brigatinib más quimioterapia o Brigatinib solo en cáncer de pulmón positivo para ALK avanzado (MASTERPROTOCOL ALK) (MP-ALK)

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
2. Pacientes diagnosticados con CPNM localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente no elegible para un tratamiento local o metastásico (Estadio IIIB, IIIC o IV según la 8ª clasificación TNM, UICC 2015).
3. Los pacientes son elegibles para participar en el ensayo sobre la base de las pruebas ALK determinadas localmente. El ensayo de inmunohistoquímica (IHC) ALK (solo 3+), el ensayo de secuenciación de próxima generación (NGS) basado en ADN o basado en ARN o el ensayo nCounter Nanostring realizado localmente son ensayos de prueba ALK aceptados después de la revisión por parte del promotor. Si el diagnóstico de reordenamiento de ALK se realiza mediante IHC y el resultado es + o 2+, se requiere una confirmación con un segundo método realizado localmente (ensayo de secuenciación de próxima generación (NGS) basado en ADN o basado en ARN, ensayo nCounter Nanostring o ALK FISH realizado). requerido.
4. Todos los pacientes deben tener al menos una lesión objetivo medible según RECIST v1.1 según la evaluación del investigador. La evaluación radiológica debe realizarse dentro de los plazos indicados.
5. Serán elegibles los pacientes con metástasis del SNC asintomáticas y neurológicamente estables (incluidos los pacientes controlados con menos de 10 mg/día de metilprednisolona en la última semana antes del ingreso al estudio).
6. Requisito de muestra tumoral: debe estar disponible suficiente tejido tumoral para el análisis central (bloque tumoral o un mínimo de 10 portaobjetos sin teñir de 4 µm de tejido analizable).
7. Edad ≥18 años.
8. Esperanza de vida de al menos 12 semanas, a juicio del Investigador.
9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) de 0 o 1.
10. Función adecuada de la médula ósea, que incluye: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L; Plaquetas ≥100 x 109/L; Hemoglobina ≥9 g/dL.
11. Función pancreática adecuada, que incluye: Lipasa sérica ≤1,5 ​​LSN.
12. Función renal adecuada, que incluye: Depuración de creatinina estimada ≥45 ml/min calculada con el método estándar de la institución.
13. Función hepática adecuada, que incluye: Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN (<3,0 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert); aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x LSN; ≤5,0 x ULN si hay afectación de metástasis hepáticas.
14. Los participantes deben haberse recuperado de las toxicidades relacionadas con la terapia anticancerígena previa hasta el grado CTCAE ≤ 1.
15. Los participantes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor o lesión traumática significativa, al menos 35 días antes de la primera dosis del tratamiento.
16. Tener un intervalo QT normal en la evaluación del ECG de detección, definido como intervalo QT corregido (Fridericia) (QTcF) de ≤450 milisegundos (mseg) en hombres o ≤470 mseg en mujeres.
17. Pacientes mujeres que: son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O son quirúrgicamente estériles, O si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, uno de ellos no hormonal, de el momento de firmar el consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o aceptar abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales.
18. Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que: aceptan practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o aceptan abstenerse por completo de tener relaciones sexuales heterosexuales .
19. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas del estudio, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.
20. El participante tiene cobertura de seguro de salud nacional.

Criterio de exclusión:

1. Anteriormente recibió un agente antineoplásico en investigación para NSCLC.
2. Recibió previamente cualquier TKI anterior, incluidos los TKI dirigidos a ALK.
3. Coalteración molecular conocida, es decir, activación de la mutación EGFR/BRAF/KRAS/MET y fusión ROS1/RET/NTRK.
4. Recibió previamente quimioterapia sistémica adyuvante o neoadyuvante o inmunoterapia de consolidación si se completó la terapia (neo)adyuvante/consolidación <12 meses antes de la aleatorización.
5. Pacientes que tienen enfermedad leptomeníngea (LM) o meningitis carcinomatosa (MC) según datos de resonancia magnética y/o en caso de citología positiva documentada de líquido cefalorraquídeo (LCR).
6. Compresión de la médula espinal.
7. Pacientes con metástasis del SNC sintomáticas o neurológicamente inestables.
8. Cirugía mayor dentro de los 30 días posteriores al ingreso al estudio. No se excluyen los procedimientos quirúrgicos menores (p. ej., inserción de puertos, mediastinoscopia, procedimiento quirúrgico para volver a tomar muestras), pero debe haber pasado suficiente tiempo a criterio del investigador para que la herida cicatrice.
9. Radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores al ingreso al estudio. La irradiación cerebral estereotáctica o de campo pequeño debe haberse completado al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio. La radiación de todo el cerebro debe haberse completado al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio.
10. Infección bacteriana, fúngica o viral activa y clínicamente significativa, incluida la hepatitis B (VHB), la hepatitis C (VHC), el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
11. Tiene una enfermedad cardiovascular significativa, no controlada o activa, que incluye específicamente, entre otros: a) infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; b) angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; c) insuficiencia cardíaca congestiva en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; d) cualquier antecedente de arritmia ventricular; e) historial de arritmia auricular clínicamente significativa o bradiarritmia clínicamente significativa según lo determine el médico tratante; f) accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Tener hipertensión no controlada. Los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para controlar la presión arterial.
13. Antecedentes de grado 3 o 4 de fibrosis intersticial o enfermedad pulmonar intersticial, incluidos antecedentes de neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar y neumonitis por radiación.
14. Presencia de fibrosis intersticial de cualquier grado al inicio del estudio.
15. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, que incluye ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
16. Evidencia de malignidad activa (que no sea NSCLC actual, cáncer de piel no melanoma, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer papilar de tiroides, CDIS de mama o cáncer de próstata localizado y presuntamente curado) en los últimos 3 años.
17. Enfermedad gastrointestinal inflamatoria activa, síndrome de malabsorción, diarrea crónica, enfermedad diverticular sintomática o resección gástrica previa o banda gástrica.
18. Se prohíbe el uso actual o la necesidad anticipada de alimentos o medicamentos.
19. Pacientes que presenten una Fracción de Eyección del Ventricular Izquierdo (FEVI) anormal por ecocardiograma o Exploración de Adquisición Multi-Gated (MUGA) de acuerdo con los límites inferiores institucionales.
20. Tener hipersensibilidad conocida o sospechada a brigatinib, carboplatino o pemetrexed o a sus excipientes.
21. Pacientes mujeres que estén amamantando y amamantando o que tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
22. Recibió tratamiento sistémico con inhibidores potentes del citocromo p-450 (cyp)3a, inductores potentes de cyp3a o inductores moderados de cyp3a en los 14 días anteriores a la inscripción.