Studio sulla sicurezza e l'efficacia di Brigatinib più chemioterapia o Brigatinib solo nel carcinoma polmonare ALK-positivo avanzato (MASTERPROTOCOL ALK) (MP-ALK)

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto. I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento e i test di laboratorio.
2. Pazienti con diagnosi di NSCLC localmente avanzato confermato istologicamente o citologicamente non idonei a un trattamento locale o NSCLC metastatico (stadio IIIB, IIIC o IV in base all'ottava classificazione TNM, UICC 2015).
3. I pazienti sono idonei per l'ingresso nello studio sulla base del test ALK determinato localmente. Il saggio di immunoistochimica (IHC) ALK (solo 3+), il saggio di sequenziamento di nuova generazione (NGS) basato su DNA o RNA o il saggio nCounter Nanostring eseguito localmente sono saggi di test ALK accettati dopo la revisione da parte del promotore. Se la diagnostica del riarrangiamento ALK viene eseguita utilizzando IHC e il risultato è + o 2+, è necessaria una conferma con un secondo metodo eseguito localmente (saggio di sequenziamento di nuova generazione (NGS) basato su DNA o RNA, saggio nCounter Nanostring o ALK FISH eseguito) necessario.
4. Tutti i pazienti devono avere almeno una lesione target misurabile secondo RECIST v1.1 secondo la valutazione dello sperimentatore. La valutazione radiologica deve essere effettuata nei tempi indicati.
5. Saranno ammissibili i pazienti con metastasi del SNC asintomatiche e neurologicamente stabili (compresi i pazienti controllati con meno di 10 mg/die di metilprednisolone nell'ultima settimana prima dell'ingresso nello studio).
6. Requisiti del campione tumorale: deve essere disponibile tessuto tumorale sufficiente per l'analisi centrale (blocco del tumore o un minimo di 10 vetrini non colorati da 4 µm di tessuto analizzabile).
7. Età ≥18 anni.
8. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane, secondo il parere dell'investigatore.
9. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0 o 1.
10. Adeguata funzionalità del midollo osseo, tra cui: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L; Piastrine ≥100 x 109/L; Emoglobina ≥9 g/dL.
11. Adeguata funzione pancreatica, tra cui: Lipasi sierica ≤1,5 ​​ULN.
12. Funzionalità renale adeguata, tra cui: clearance della creatinina stimata ≥45 ml/min calcolata utilizzando il metodo standard dell'istituto.
13. Adeguata funzionalità epatica, tra cui: bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​x ULN (<3,0 × ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert); Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN in caso di coinvolgimento di metastasi epatiche.
14. I partecipanti devono essersi ripresi dalle tossicità correlate alla precedente terapia antitumorale al grado CTCAE ≤ 1.
15. I partecipanti devono essersi ripresi dagli effetti di qualsiasi intervento chirurgico importante, o lesioni traumatiche significative, almeno 35 giorni prima della prima dose di trattamento.
16. Avere un intervallo QT normale alla valutazione dell'ECG di screening, definito come intervallo QT corretto (Fridericia) (QTcF) di ≤450 millisecondi (msec) nei maschi o ≤470 msec nelle femmine.
17. Pazienti di sesso femminile che: sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE sono chirurgicamente sterili, OPPURE se sono in età fertile, accettano di praticare contemporaneamente 2 metodi contraccettivi efficaci, di cui uno non ormonale, da il momento della firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o accettare di astenersi completamente da rapporti eterosessuali.
18. Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia), che: accettano di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento in studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o accettano di astenersi completamente da rapporti eterosessuali .
19. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate dello studio, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.
20. Il partecipante ha una copertura assicurativa sanitaria nazionale.

Criteri di esclusione:

1. Precedentemente ricevuto un agente antineoplastico sperimentale per NSCLC.
2. Ricevuto in precedenza qualsiasi TKI precedente, inclusi i TKI mirati ad ALK.
3. Co-alterazione molecolare nota, ovvero attivazione della mutazione EGFR/BRAF/KRAS/MET e fusione ROS1/RET/NTRK.
4. Precedentemente ricevuto chemioterapia sistemica neo-adiuvante o adiuvante o immunoterapia di consolidamento se il completamento della (neo) terapia adiuvante/di consolidamento si è verificato <12 mesi prima della randomizzazione.
5. Pazienti con malattia leptomeningea (LM) o meningite carcinomatosa (CM) secondo i dati della risonanza magnetica e/o in caso di citologia positiva documentata del liquido cerebrospinale (CSF).
6. Compressione del midollo spinale.
7. Pazienti con metastasi del SNC sintomatiche o neurologicamente instabili.
8. Chirurgia maggiore entro 30 giorni dall'ingresso nello studio. Non sono escluse procedure chirurgiche minori (ad es. inserimento della porta, mediastinoscopia, procedura chirurgica per il ricampionamento), ma a discrezione dello sperimentatore deve essere trascorso un tempo sufficiente per la guarigione della ferita.
9. Radioterapia entro 2 settimane dall'ingresso nello studio. L'irradiazione cerebrale stereotassica o di piccolo campo deve essere stata completata almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. La radiazione dell'intero cervello deve essere stata completata almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
10. Infezione batterica, fungina o virale attiva e clinicamente significativa, inclusa l'epatite B (HBV), l'epatite C (HCV), il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o la malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
11. Avere malattie cardiovascolari significative, non controllate o attive, che includono in particolare, ma non limitato a: a) infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio; b) angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; c) insufficienza cardiaca congestizia nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio; d) qualsiasi storia di aritmia ventricolare; e) anamnesi di aritmia atriale clinicamente significativa o bradiaritmia clinicamente significativa come determinato dal medico curante; f) accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
12. Avere ipertensione incontrollata. I pazienti con ipertensione devono essere in trattamento all'ingresso nello studio per controllare la pressione arteriosa.
13. Anamnesi di fibrosi interstiziale o malattia polmonare interstiziale di grado 3 o 4 inclusa una storia di polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite obliterante, fibrosi polmonare e polmonite da radiazioni.
14. Presenza di fibrosi interstiziale di qualsiasi grado al basale.
15. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dell'investigatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.
16. - Evidenza di malignità attiva (diversa dall'attuale NSCLC, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma cervicale in situ, carcinoma papillare della tiroide, DCIS della mammella o carcinoma prostatico localizzato e presumibilmente curato) negli ultimi 3 anni.
17. Malattia gastrointestinale infiammatoria attiva, sindrome da malassorbimento, diarrea cronica, malattia diverticolare sintomatica o precedente resezione gastrica o bendaggio addominale.
18. Proibito l'uso corrente o la necessità anticipata di cibo o droghe.
19. Pazienti che presentano una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) anormale mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) secondo i limiti inferiori istituzionali.
20. Avere un'ipersensibilità nota o sospetta a brigatinib, carboplatino o pemetrexed o ai loro eccipienti.
21. Pazienti di sesso femminile che sono sia in allattamento che in allattamento o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
22. Ricevuto trattamento sistemico con forti inibitori del citocromo p-450 (cyp) 3a, forti induttori di cyp3a o moderati induttori di cyp3a entro 14 giorni prima dell'arruolamento.