Badanie bezpieczeństwa i skuteczności chemioterapii brygatynibem plus lub samego brygatynibu w zaawansowanym ALK-dodatnim raku płuca (MASTERPROTOCOL ALK) (MP-ALK)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą podpisać i opatrzyć datą zatwierdzony przez IRB/IEC pisemny formularz świadomej zgody zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia i badań laboratoryjnych.
2. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowanym niekwalifikującym się do leczenia miejscowego lub NSCLC z przerzutami (stadium IIIB, IIIC lub IV wg 8. klasyfikacji TNM, UICC 2015).
3. Pacjenci kwalifikują się do udziału w badaniu na podstawie lokalnie określonego testu ALK. ALK Test immunohistochemiczny (IHC) (tylko 3+), test sekwencjonowania nowej generacji (NGS) oparty na DNA lub RNA lub test nCounter Nanostring wykonywany lokalnie są akceptowanymi testami ALK po weryfikacji przez promotora. Jeśli diagnostyka rearanżacji ALK jest przeprowadzana przy użyciu IHC, a wynik to + lub 2+, potwierdzenie za pomocą drugiej metody wykonywanej lokalnie (test sekwencjonowania nowej generacji (NGS) oparty na DNA lub RNA, test nCounter Nanostring lub ALK FISH) jest wymagany.
4. Wszyscy pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę docelową zgodnie z RECIST v1.1 na ocenę badacza. Ocenę radiologiczną należy przeprowadzić we wskazanych terminach.
5. Pacjenci z bezobjawowymi i stabilnymi neurologicznie przerzutami do OUN (w tym pacjenci kontrolowani za pomocą mniej niż 10 mg metyloprednizolonu na dobę w ciągu ostatniego tygodnia przed włączeniem do badania) będą kwalifikować się.
6. Wymagania dotyczące próbki guza: powinna być dostępna wystarczająca ilość tkanki guza do analizy centralnej (blok guza lub co najmniej 10 niezabarwionych szkiełek po 4 µm tkanki nadającej się do analizy).
7. Wiek ≥18 lat.
8. Przewidywana długość życia co najmniej 12 tygodni, w opinii Badacza.
9. Stan sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 lub 1.
10. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, w tym: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l; płytki krwi ≥100 x 109/l; Hemoglobina ≥9 g/dl.
11. Odpowiednia czynność trzustki, w tym: lipaza w surowicy ≤1,5 ​​GGN.
12. Odpowiednia czynność nerek, w tym: Szacunkowy klirens kreatyniny ≥45 ml/min obliczony przy użyciu standardowej metody stosowanej w danej instytucji.
13. Odpowiednia czynność wątroby, w tym: stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​x GGN (<3,0 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta); Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x GGN; ≤5,0 x GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby.
14. Uczestnicy muszą wyleczyć się z toksyczności związanej z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową do stopnia CTCAE ≤ 1.
15. Uczestnicy muszą wyleczyć się ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji lub znacznego urazu co najmniej 35 dni przed pierwszą dawką leczenia.
16. Mieć prawidłowy odstęp QT w przesiewowej ocenie EKG, zdefiniowany jako odstęp QT skorygowany (Fridericia) (QTcF) ≤450 milisekund (ms) u mężczyzn lub ≤470 ms u kobiet.
17. Pacjentki, które: są po menopauzie co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB są sterylne chirurgicznie, LUB są w wieku rozrodczym, wyrażają zgodę na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji, z których jedna jest niehormonalna, od do czasu podpisania świadomej zgody przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub zobowiązać się do całkowitego powstrzymania się od współżycia heteroseksualnego.
18. Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), którzy: zgodzą się na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub zgodzą się na całkowite powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego .
19. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych w badaniu wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur.
20. Uczestnik posiada ubezpieczenie zdrowotne.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniej otrzymał eksperymentalny lek przeciwnowotworowy na NSCLC.
2. Wcześniej otrzymał jakiekolwiek wcześniejsze TKI, w tym TKI ukierunkowane na ALK.
3. Znana współzmiana molekularna, tj. aktywacja mutacji EGFR/BRAF/KRAS/MET i fuzja ROS1/RET/NTRK.
4. Wcześniej otrzymał systemową chemioterapię neoadiuwantową lub adiuwantową lub immunoterapię konsolidacyjną, jeśli zakończenie leczenia (neo)adjuwantowego/konsolidacyjnego nastąpiło na mniej niż 12 miesięcy przed randomizacją.
5. Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych (LM) lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (CM) zgodnie z danymi MRI i/lub w przypadku udokumentowanego wyniku badania cytologicznego płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF).
6. Ucisk rdzenia kręgowego.
7. Pacjenci z objawowymi lub neurologicznie niestabilnymi przerzutami do OUN.
8. Poważna operacja w ciągu 30 dni od rozpoczęcia badania. Drobne zabiegi chirurgiczne (np. wprowadzenie portu, mediastinoskopia, zabieg chirurgiczny w celu ponownego pobrania próbki) nie są wykluczone, ale według uznania badacza powinno upłynąć wystarczająco dużo czasu na zagojenie się rany.
9. Radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia badania. Stereotaktyczne lub napromieniowanie mózgu w małym polu musi zostać zakończone co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Promieniowanie całego mózgu musi zostać zakończone co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania.
10. Aktywna i klinicznie istotna infekcja bakteryjna, grzybicza lub wirusowa, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV), wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV), znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).
11. Mają istotną, niekontrolowaną lub czynną chorobę układu krążenia, w szczególności, ale nie wyłącznie: a) zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; b) niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; c) zastoinowa niewydolność serca w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; d) jakikolwiek wywiad komorowych zaburzeń rytmu; e) występowanie w wywiadzie klinicznie istotnej arytmii przedsionkowej lub istotnej klinicznie bradyarytmii, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego; f) incydent naczyniowo-mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
12. Mieć niekontrolowane nadciśnienie. W momencie włączenia do badania pacjenci z nadciśnieniem powinni być leczeni w celu kontroli ciśnienia krwi.
13. Zwłóknienie śródmiąższowe stopnia 3 lub 4 lub śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, w tym zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, zarostowe zapalenie oskrzelików, zwłóknienie płuc i popromienne zapalenie płuc w wywiadzie.
14. Obecność zwłóknienia śródmiąższowego dowolnego stopnia na początku badania.
15. Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uczyniłoby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania.
16. Dowody na aktywny nowotwór złośliwy (inny niż obecny NSCLC, nieczerniakowy rak skóry, rak szyjki macicy in situ, rak brodawkowaty tarczycy, DCIS piersi lub zlokalizowany i prawdopodobnie wyleczony rak prostaty) w ciągu ostatnich 3 lat.
17. Czynna choroba zapalna przewodu pokarmowego, zespół złego wchłaniania, przewlekła biegunka, objawowa choroba uchyłkowa lub przebyta resekcja żołądka lub opaska biodrowa.
18. Bieżące stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na żywność lub leki jest zabronione.
19. Pacjenci z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) w badaniu echokardiograficznym lub wielobramkowym skanem akwizycji (MUGA) zgodnie z dolnymi limitami obowiązującymi w danej placówce.
20. Stwierdzono lub podejrzewa się nadwrażliwość na brygatynib, karboplatynę lub pemetreksed lub ich substancje pomocnicze.
21. Pacjentki karmiące piersią i karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w dniu 1. przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
22. Otrzymał leczenie ogólnoustrojowe silnymi inhibitorami cytochromu p-450 (cyp)3a, silnymi induktorami cyp3a lub umiarkowanymi induktorami cyp3a w ciągu 14 dni przed włączeniem.