Étude pilote évaluant l'impact du délai entre l'administration d'Inmazeb et la vaccination par Ervebo sur la réponse immunitaire vaccinale chez des volontaires sains

La maladie à virus Ebola (MVE) apparaît régulièrement dans différents pays africains pour diverses raisons : lors d'un contact avec une dépouille mortelle, lors d'un enterrement dangereux ou suite à la dissémination virale autour d'un patient guéri. En Guinée, 5 ans après la fin de l'épidémie de 2014-2016 qui avait fait 11 000 morts, une nouvelle épidémie s'est déclarée dans le sud-est du pays et à Conakry début 2021. En République démocratique du Congo (RDC), la treizième épidémie s'est déclarée début octobre 2021 dans la province du Nord-Kivu. Cependant, de plus en plus d'outils pour lutter contre la propagation de la maladie sont mis à la disposition des pays touchés par le MVE. Lors de l'épidémie ouest-africaine de 2014, un vaccin (Ervebo), développé par le laboratoire Merck, a démontré son efficacité pour protéger les contacts et contacts de contacts dans l'essai "Ebola That's Enough". Ce vaccin a depuis été largement utilisé dans le cadre des stratégies de vaccination en anneau lors des épidémies les plus récentes (2018-2021) en RDC et de l'épidémie en Guinée forestière en 2021. Par ailleurs, lors de la dixième épidémie en RDC (2018-2020), un essai compassionnel (MEURI) puis un essai thérapeutique contrôlé randomisé évaluaient 4 molécules (3 immunothérapies passives et 1 antiviral direct) comme traitement spécifique de la MVE. Deux anticorps monoclonaux (Mabs) ont démontré leur efficacité pour réduire la mortalité chez les patients atteints de MVE : REGN-E3B et Mab114.

Avec la disponibilité de ces outils de prise en charge et de prévention, la question de leur utilisation en prophylaxie post-exposition (PPE), définie comme le traitement des contacts à très haut risque de contracter la MVE, se pose plus que jamais. En effet, il apparaît clairement que la PPE est l'un des axes majeurs à déployer pour lutter efficacement contre la MVE. Plusieurs stratégies PEP ont donc été discutées. La vaccination avec Ervebo seul ne semble pas être une bonne option pour la PPE, notamment parce que la synthèse des anticorps est retardée et que le vaccin est susceptible d'être inactif pendant 10 jours après l'administration. En revanche, les anticorps monoclonaux semblent prometteurs dans cette indication en raison de leur action rapide sur l'inhibition de l'entrée du virus dans la cellule ou sur le virus lui-même, aussi bien chez les modèles animaux que chez l'homme.

Cependant, alors que les anticorps monoclonaux sont de bons candidats pour la PEP, ils ne fournissent certainement pas une immunité durable. Plus précisément, chez les contacts à haut risque avec la MVE, la PPE peut leur permettre d'éviter l'infection associée à ce contact spécifique, mais pas le risque persistant d'infection pendant l'épidémie. Par conséquent, la vaccination est également nécessaire.

Le vaccin Ervebo et les anticorps monoclonaux partagent la même cible virale. Il est donc possible que le vaccin soit inhibé par les anticorps monoclonaux, notamment en cas d'administration concomitante. Cependant, aucune donnée sur l'efficacité du vaccin en association n'est disponible. La question de l'interaction entre l'anticorps monoclonal et Ervebo et le délai entre l'administration de ces deux stratégies reste en suspens.

L'hypothèse de cet essai est que l'efficacité du vaccin est diminuée avec l'administration concomitante d'un anticorps monoclonal, surtout si cette administration est rapprochée (court délai entre les Mabs et la vaccination). Nous émettons l'hypothèse qu'avec un délai optimal entre les Mabs et la vaccination, l'immunogénicité du vaccin associé aux anticorps monoclonaux pourrait être non inférieure à celle du vaccin seul, offrant ainsi une protection optimale à court et à long terme.

Le procès aura 5 bras. Le bras témoin (vaccination seule) servira de comparateur de la réponse vaccinale dans les bras d'intervention. Les 4 bras d'intervention évalueront le temps minimum entre le Mab et la vaccination.

D'un point de vue opérationnel, la solution idéale serait de pouvoir administrer le vaccin en même temps que le Mab (bras simultané) ou le plus tôt possible après l'administration du Mab. En effet, lors de la mise en place d'une stratégie PEP pendant une épidémie, retarder la vaccination représente un double risque pour le patient : i) ne pas être protégé entre la fin de l'action Mab et le vaccin et ii) ne pas recevoir du tout le vaccin par manque d'observance en raison du long délai entre le contact et la vaccination. Les bras précoce, intermédiaire et tardif de l'essai IMOVA évalueront donc la réponse immunologique lorsque le vaccin est administré 3, 6 ou 12 semaines après Mab et détermineront ainsi le temps optimal entre les deux interventions. A cet effet, la réponse vaccinale sera analysée afin d'être mise en perspective avec le délai opératoire acceptable pour garantir la protection et l'observance des patients.

L'essai se déroulera en Guinée, à Conakry en période non épidémique de MVE sur des volontaires sains. En effet, il est important que les participants à l'essai IMOVA ne soient pas exposés au virus Ebola lors de leur suivi, afin de s'assurer de l'absence d'infection potentielle dans les bras tardifs notamment. Par conséquent, si une épidémie devait survenir en Guinée, le recrutement dans l'essai IMOVA serait immédiatement interrompu et repris à la fin de la période épidémique. Le Comité National d'Ethique de la Recherche en Santé de Guinée (CNERS) sera bien entendu informé d'une telle situation