Pilotstudie zur Bewertung der Auswirkungen einer Verzögerung zwischen der Verabreichung von Inmazeb und der Impfung durch Ervebo auf die Immunantwort auf die Impfung bei gesunden Freiwilligen

Die Ebolavirus-Krankheit (EVD) tritt regelmäßig in verschiedenen afrikanischen Ländern aus verschiedenen Gründen auf: während des Kontakts mit sterblichen Überresten, während einer unsicheren Bestattung oder nach der Virusverbreitung um einen genesenen Patienten herum. In Guinea wurde 5 Jahre nach dem Ende der Epidemie von 2014-2016, die 11.000 Menschen das Leben kostete, Anfang 2021 eine neue Epidemie im Südosten des Landes und in Conakry ausgerufen. In der Demokratischen Republik Kongo (DRK) wurde Anfang Oktober 2021 in der Provinz Nord-Kivu die dreizehnte Epidemie ausgerufen. Allerdings werden den von MVE betroffenen Ländern immer mehr Instrumente zur Bekämpfung der Ausbreitung der Krankheit zur Verfügung gestellt. Während der westafrikanischen Epidemie 2014 hat ein vom Merck-Labor entwickelter Impfstoff (Ervebo) seine Wirksamkeit beim Schutz von Kontakten und Kontakten von Kontakten in der Studie "Ebola That's Enough" unter Beweis gestellt. Dieser Impfstoff wurde seitdem im Rahmen von Ringimpfstrategien während der jüngsten Epidemien (2018-2021) in der Demokratischen Republik Kongo und der Epidemie in Forest Guinea im Jahr 2021 in großem Umfang eingesetzt. Darüber hinaus wurden während der zehnten Epidemie in der Demokratischen Republik Kongo (2018-2020) eine mitfühlende Studie (MEURI) und dann eine randomisierte kontrollierte therapeutische Studie 4 Moleküle (3 passive Immuntherapien und 1 direktes antivirales Mittel) als spezifische Behandlung für EVD bewertet. Zwei monoklonale Antikörper (Mabs) haben ihre Wirksamkeit bei der Reduzierung der Sterblichkeit bei Patienten mit EVD gezeigt: REGN-E3B und Mab114.

Mit der Verfügbarkeit dieser Management- und Präventionsinstrumente ist die Frage nach ihrem Einsatz in der Postexpositionsprophylaxe (PEP), definiert als die Behandlung von Kontaktpersonen mit sehr hohem Risiko, an EVD zu erkranken, wichtiger denn je. Tatsächlich scheint es klar, dass PEP eine der Hauptachsen ist, die eingesetzt werden müssen, um EVD wirksam zu kontrollieren. Daher wurden mehrere PEP-Strategien diskutiert. Die Impfung mit Ervebo allein scheint keine gute Option für PEP zu sein, insbesondere weil die Antikörpersynthese verzögert ist und der Impfstoff wahrscheinlich 10 Tage nach der Verabreichung inaktiv ist. Andererseits scheinen monoklonale Antikörper in dieser Indikation aufgrund ihrer schnellen Wirkung auf die Hemmung des Viruseintritts in die Zelle oder auf das Virus selbst sowohl in Tiermodellen als auch beim Menschen vielversprechend zu sein.

Obwohl monoklonale Antikörper gute Kandidaten für PEP sind, bieten sie sicherlich keine anhaltende Immunität. Insbesondere bei Hochrisikokontakten mit EVD kann PEP es ihnen ermöglichen, die mit diesem spezifischen Kontakt verbundene Infektion zu vermeiden, nicht jedoch das anhaltende Infektionsrisiko während der Epidemie. Daher ist auch eine Impfung notwendig.

Ervebo-Impfstoff und monoklonale Antikörper haben dasselbe virale Ziel. Daher ist es möglich, dass der Impfstoff, insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung, durch die monoklonalen Antikörper gehemmt wird. Es liegen jedoch keine Daten zur Wirksamkeit des Impfstoffs in Kombination vor. Die Frage der Wechselwirkung zwischen dem monoklonalen Antikörper und Ervebo und der Verzögerung zwischen der Verabreichung dieser beiden Strategien bleibt ungelöst.

Die Hypothese dieser Studie ist, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs bei gleichzeitiger Verabreichung eines monoklonalen Antikörpers verringert wird, insbesondere wenn diese Verabreichung kurz ist (kurze Zeit zwischen Mabs und Impfung). Wir nehmen an, dass bei einer optimalen Verzögerung zwischen Mabs und Impfung die Immunogenität des Impfstoffs in Kombination mit monoklonalen Antikörpern der des Impfstoffs allein nicht unterlegen sein könnte, wodurch ein optimaler Kurz- und Langzeitschutz bereitgestellt wird.

Die Studie wird 5 Arme haben. Der Kontrollarm (nur Impfung) dient als Vergleichsmaßstab für das Ansprechen auf die Impfung in den Interventionsarmen. Die 4 Interventionsarme werden die Mindestzeit zwischen Mab und Impfung bewerten.

Aus operativer Sicht wäre die ideale Lösung, den Impfstoff gleichzeitig mit dem Mab (simultaner Arm) oder so bald wie möglich nach der Mab-Verabreichung verabreichen zu können. Bei der Umsetzung einer PEP-Strategie während einer Epidemie stellt die Verzögerung der Impfung ein doppeltes Risiko für den Patienten dar: i) zwischen dem Ende der Mab-Wirkung und dem Impfstoff keinen Schutz zu haben und ii) den Impfstoff aufgrund mangelnder Compliance überhaupt nicht zu erhalten aufgrund der langen Verzögerung zwischen Kontakt und Impfung. Der frühe, mittlere und späte Arm der IMOVA-Studie wird daher die immunologische Reaktion bewerten, wenn der Impfstoff 3, 6 oder 12 Wochen nach Mab verabreicht wird, und somit den optimalen Zeitpunkt zwischen den beiden Interventionen bestimmen. Zu diesem Zweck wird die Impfreaktion analysiert, um sie mit der akzeptablen operativen Verzögerung ins Verhältnis zu setzen, um den Schutz und die Patienten-Compliance zu gewährleisten.

Die Studie wird in Conakry, Guinea, während eines Nicht-Epidemie-Zeitraums für EVD an gesunden Freiwilligen stattfinden. Tatsächlich ist es wichtig, dass die Teilnehmer der IMOVA-Studie während ihrer Nachsorge keinem Ebola-Virus ausgesetzt werden, um sicherzustellen, dass insbesondere in den späten Armen keine potenzielle Infektion stattfindet. Sollte es in Guinea zu einer Epidemie kommen, würde die Aufnahme in die IMOVA-Studie daher sofort eingestellt und am Ende der Epidemieperiode wieder aufgenommen. Das National Health Research Ethics Committee of Guinea (CNERS) wird selbstverständlich über eine solche Situation informiert