Influence du Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) sur la dépression ventilatoire induite par l'oxycodone chez des volontaires sains (COXY)

Conception générale de l'étude La conception de l'étude est randomisée, croisée et contrôlée par placebo. Chaque sujet sera étudié deux fois, à une occasion il recevra du THC et une capsule d'opioïde placebo, et à l'autre occasion du THC et une capsule d'oxycodone. Les visites au laboratoire seront randomisées, la période de sevrage entre les deux occasions est d'au moins 10 jours. Les sujets seront évalués par un médecin lors de la sélection et seuls les volontaires sains, âgés de 18 à 45 ans, avec un indice de masse corporelle < 30 kg.m-2, sont éligibles pour participer à l'étude.

À leur arrivée au laboratoire (K5-120), les enquêteurs effectueront un test urinaire de dépistage de drogue et un test d'alcoolémie. Lorsque ces tests sont positifs, le sujet est exclu de toute participation ultérieure. Une ligne veineuse et une ligne artérielle seront placées. La ligne veineuse est utilisée pour l'administration de liquide (NaCl/Glucose 50-100 ml/h), la ligne artérielle est pour le prélèvement d'échantillons sanguins.

Ensuite, les premières réponses ventilatoires hypercapniques (HCVR) seront obtenues (t = -30 min). Il s'agit de la mesure de référence avant l'administration du médicament. A t=0, les sujets recevront 20 mg d'oxycodone à libération immédiate ou un placebo. Ensuite, les enquêteurs obtiendront des HCVR à des intervalles d'une heure jusqu'à 6 heures après la prise d'oxycodone/placebo. À t = 1,5 h et à t = 4,5 h, le sujet inhalera 100 mg de Bedrocan. La respiration sera mesurée à l'aide du système de "forçage dynamique de fin de marée" (DEF). À des moments précis, les enquêteurs prélèveront 10 ml de sang pour mesurer les concentrations de médicament. Après 8 heures de mesure, nous évaluerons si le HCVR est toujours déprimé. Si tel est le cas, les enquêteurs prendront une autre mesure à t = 9 h et réévalueront le HCVR. S'il est toujours enfoncé, une dernière réponse sera obtenue à t = 10 h. Si nécessaire, le sujet passera la nuit à l'hôpital. Celle-ci sera décidée par le médecin-investigateur. Par exemple, le sujet peut encore être sous sédation.

La réponse ventilatoire hypercapnique Pour obtenir la courbe HCVR, le sujet va réinspirer un mélange gazeux à partir d'un ballon de réinhalation de 6 L contenant 7 % de dioxyde de carbone dans 93 % d'oxygène. La pente de la réponse et la ventilation à 55 mmHg seront utilisées dans l'analyse.

Apport d'oxycodone :

A t=0, le sujet ingèrera 1 oxycodone 20 mg à libération immédiate ou une gélule placebo avec 100 mL d'eau. Les deux médicaments seront obtenus auprès de la pharmacie LUMC.

Inhalation de cannabis : Bedrocan est vaporisé à l'aide du vaporisateur Volcano Medic marqué CE (Storz & Bickel GmbH & Co, Tuttlingen, Allemagne), une méthode sûre et fiable d'administration intrapulmonaire de cannabinoïdes. Le Volcano chauffe le matériel végétal homogénéisé à 210 °C pour permettre la conversion de l'acide THC et de l'acide CBD en vapeur de THC et de CBD pour inhalation. Les 100 mg complets du flacon en verre seront introduits dans la chambre de vaporisation du Volcano Medic. La vapeur sera recueillie dans un ballon en plastique de 6 litres qui, après gonflage, est détaché du vaporisateur et ensuite équipé d'un embout buccal pour l'inhalation. D'après notre expérience, tout le contenu du ballon est inhalé sans aucun problème en 3 à 5 minutes.

La variété de cannabis Bedrocan contient 22 % de THC (220 mg par gramme) et moins de 1 % de CBD. Il est développé aux Pays-Bas à la suite d'une exigence du ministère néerlandais de la Santé de mettre à la disposition des patients une variété «à haute teneur en THC». Nous administrerons 100 mg de Bedrocan contenant 22,4 mg de THC et moins de 1 mg de CBD, deux fois. Bedrocan sera obtenu via le Bureau voor Medicinale Cannabis (BMO), une organisation gouvernementale (VWS) qui obtient du cannabis de Bedrocan Int. BV à Veenendaal, Pays-Bas.

Prélèvement sanguin Des échantillons de sang de 10 ml seront prélevés à 14 reprises lors de chaque visite (volume total = 112 ml par visite) à t = 30 et 60 min après la prise d'oxycodone et à t = 5, 20, 40, 60, 120, 180, 185, 200, 220, 240, 300 et 360 min après la première inhalation de THC. À partir de ces échantillons, les drogues suivantes seront mesurées : l'oxycodone, le THC, le métabolite du THC 11-OH-THC et le cannabidiol (CBD). Le CBD est mesuré car on s'attend à ce que certaines quantités mineures de CBD soient présentes dans Bedrocan.

Le sang artériel sera prélevé dans des tubes EDTA. Après le prélèvement sanguin, les tubes seront de préférence placés dans de l'eau glacée dans des récipients en aluminium, seront centrifugés dans l'heure pendant 10 minutes à 2000 G à 4 °C. La manipulation des échantillons se fera lumières éteintes. Le plasma sera également réparti dans 2 tubes (Brown Sarstedt) (échantillon primaire et de secours). Les échantillons de plasma seront conservés à une température de -80 °C et les échantillons de sang seront envoyés au laboratoire de biochimie analytique (ABL) B.V., Assen, Pays-Bas, sur de la neige carbonique. L'analyse pharmacocinétique sera effectuée à l'aide d'un test validé. La détermination des concentrations de médicaments sera effectuée à l'aide de la chromatographie liquide avec détection par spectromètre de masse en tandem (LC-MS/MS). L'analyse des échantillons et les critères d'acceptation sont indiqués dans ABL Standard Operating Procedure (SOP) 0251.