Influenza del Δ9-tetraidrocannabinolo (THC) sulla depressione ventilatoria indotta da ossicodone in volontari sani (COXY)

Disegno generale dello studio Il disegno dello studio è randomizzato, crossover controllato con placebo. Ogni soggetto sarà studiato due volte, in un'occasione riceverà THC e una capsula di oppioidi placebo, e nell'altra occasione THC e una capsula di ossicodone. Le visite al laboratorio saranno randomizzate, il periodo di sospensione tra le due occasioni è di almeno 10 giorni. I soggetti saranno valutati da un medico durante lo screening e solo i volontari sani, di età compresa tra 18 e 45 anni, con un indice di massa corporea <30 kg.m-2, potranno partecipare allo studio.

All'arrivo in laboratorio (K5-120), gli investigatori eseguiranno un test antidroga urinario e un test dell'alcol respiratorio. Quando questi test sono positivi, il soggetto è escluso dall'ulteriore partecipazione. Verranno posizionate una linea venosa e una arteriosa. La linea venosa è utilizzata per la somministrazione di fluidi (NaCl/Glucosio 50-100 ml/h), la linea arteriosa è per il prelievo del sangue.

Successivamente, si otterranno le prime risposte ventilatorie ipercapniche (HCVR) (t = -30 min). Questa è la misurazione della linea di base pre-farmaco. A t = 0, i soggetti riceveranno 20 mg di ossicodone a rilascio immediato o placebo. Successivamente, gli investigatori otterranno HCVR a intervalli di 1 ora fino a 6 ore dopo l'assunzione di ossicodone/placebo. A t = 1,5 h e a t = 4,5 h il soggetto inalerà 100 mg di Bedrocan. La respirazione sarà misurata utilizzando il sistema "dynamic end-tidal forcing" (DEF). In punti temporali specifici gli investigatori preleveranno 10 ml di sangue per la misurazione delle concentrazioni di droga. Dopo 8 ore di misurazione, valuteremo se l'HCVR è ancora depresso. In tal caso, gli investigatori effettueranno un'altra misurazione a t = 9 h e rivaluteranno l'HCVR. Se ancora depresso, si otterrà un'ultima risposta a t = 10 h. Se necessario, il soggetto pernotterà in ospedale per la notte. Questo sarà deciso dal medico-investigatore. Ad esempio, il soggetto potrebbe essere ancora sedato.

La risposta ventilatoria ipercapnica Per ottenere la curva HCVR, il soggetto respirerà una miscela di gas da un palloncino da 6 litri contenente il 7% di anidride carbonica nel 93% di ossigeno. Nell'analisi verrà utilizzata la pendenza della risposta e la ventilazione a 55 mmHg.

Assunzione di ossicodone:

A t = 0, il soggetto ingerirà 1 ossicodone 20 mg a rilascio immediato o una capsula placebo con 100 ml di acqua. Entrambi i farmaci saranno ottenuti dalla farmacia LUMC.

Inalazione di cannabis: Bedrocan viene vaporizzato utilizzando il vaporizzatore Volcano Medic con marchio CE (Storz & Bickel GmbH & Co, Tuttlingen, Germania), un metodo sicuro e affidabile di somministrazione intrapolmonare di cannabinoidi. Il Volcano riscalda il materiale vegetale omogeneizzato a 210 °C per consentire la conversione dell'acido THC e dell'acido CBD in vapori di THC e CBD per l'inalazione. I 100 mg completi della fiala di vetro verranno inseriti nella camera di vaporizzazione del Volcano Medic. Il vapore verrà raccolto in un palloncino di plastica da 6 litri che, dopo il gonfiaggio, viene staccato dal vaporizzatore e successivamente dotato di boccaglio per l'inalazione. In base alla nostra esperienza, l'intero contenuto del palloncino viene inalato senza problemi entro 3-5 minuti.

La varietà di cannabis Bedrocan contiene il 22% di THC (220 mg per grammo) e meno dell'1% di CBD. È stato sviluppato nei Paesi Bassi su richiesta del Ministero della Salute olandese per avere una varietà "ad alto contenuto di THC" a disposizione dei pazienti. Somministreremo 100 mg di Bedrocan che contiene 22,4 mg di THC e meno di 1 mg di CBD, due volte. Bedrocan sarà ottenuto tramite il Bureau voor Medicinale Cannabis (BMO), un'organizzazione governativa (VWS) che ottiene la cannabis da Bedrocan Int. BV a Veenendaal, Paesi Bassi.

Prelievo di sangue Verranno prelevati campioni di sangue da dieci ml in 14 occasioni per ogni visita (volume totale = 112 ml per visita) a t = 30 e 60 minuti dopo l'assunzione di ossicodone e a t = 5, 20, 40, 60, 120, 180, 185, 200, 220, 240, 300 e 360 ​​minuti dopo la prima inalazione di THC. Da questi campioni verranno misurate le seguenti droghe: ossicodone, THC, metabolita del THC 11-OH-THC e cannabidiolo (CBD). Il CBD viene misurato in quanto si prevede che alcune quantità minori di CBD siano presenti in Bedrocan.

Il sangue arterioso sarà raccolto in provette EDTA. Dopo la raccolta del sangue, le provette saranno preferibilmente poste in acqua ghiacciata in contenitori di alluminio, saranno centrifugate entro un'ora per 10 minuti a 2000 G a 4 °C. La manipolazione dei campioni avverrà a luci spente. Il plasma sarà diviso equamente in 2 provette (Brown Sarstedt) (campione primario e di riserva). I campioni di plasma saranno conservati a una temperatura di -80 °C e i campioni di sangue saranno inviati all'Analytical Biochemical Laboratory (ABL) B.V., Assen, Paesi Bassi su ghiaccio secco. L'analisi farmacocinetica sarà eseguita utilizzando un saggio validato. La determinazione delle concentrazioni del farmaco sarà eseguita mediante cromatografia liquida con rivelazione con spettrometro di massa tandem (LC-MS/MS). L'analisi dei campioni e i criteri di accettazione sono indicati nella Procedura Operativa Standard (SOP) 0251 di ABL.