Inverkan av Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) på oxikodoninducerad ventilationsdepression hos friska frivilliga (COXY)

Allmän studiedesign Utformningen av studien är randomiserad, placebokontrollerad crossover. Varje försöksperson kommer att studeras två gånger, vid ett tillfälle kommer han eller hon att få THC och en placeboopioidkapsel, och vid andra tillfället THC och en oxikodonkapsel. Besöken på labbet kommer att vara randomiserade, tvättperioden mellan de två tillfällena är minst 10 dagar. Försökspersonerna kommer att utvärderas av en läkare vid screening och endast friska frivilliga, i åldern 18-45 år, med ett kroppsmassaindex < 30 kg.m-2, är berättigade att delta i studien.

Vid ankomsten till laboratoriet (K5-120) kommer utredarna att utföra ett urinprov och alkoholtest. När dessa tester är positiva är försökspersonen utesluten från vidare deltagande. En venös och en artärlinje kommer att placeras. Venlinjen används för vätsketillförsel (NaCl/Glukos 50-100 ml/h), artärlinjen är för blodprovstagning.

Därefter kommer de första hyperkapniska ventilationssvaren (HCVR) att erhållas (t = -30 min). Detta är baslinjemätningen före drogen. Vid t = 0 kommer försökspersonerna att få 20 mg oxikodon omedelbar frisättning eller placebo. Därefter kommer utredarna att erhålla HCVR med 1 timmes intervall till 6 timmar efter intag av oxikodon/placebo. Vid t = 1,5 h och vid t = 4,5 h kommer försökspersonen att andas in 100 mg Bedrocan. Andningen kommer att mätas med hjälp av det "dynamiska end-tidal forcing" (DEF) systemet. Vid specifika tidpunkter kommer utredarna att ta 10 ml blod för mätning av läkemedelskoncentrationer. Efter 8 timmars mätning kommer vi att bedöma om HCVR fortfarande är deprimerad. Om så är fallet kommer utredarna att göra en annan mätning vid t = 9 h och omvärdera HCVR. Om den fortfarande är nedtryckt kommer ett sista svar att erhållas vid t = 10 timmar. Vid behov kommer patienten att stanna över natten på sjukhuset. Detta kommer att bestämmas av läkaren-utredaren. Ämnet kan till exempel fortfarande vara lugnande.

Det hyperkapniska ventilationssvaret För att erhålla HCVR-kurvan kommer patienten att andas om en gasblandning från en 6 L återandningsballongpåse innehållande 7 % koldioxid i 93 % syre. Lutningen på responsen och ventilationen vid 55 mmHg kommer att användas i analysen.

Oxykodonintag:

Vid t = 0 kommer patienten att inta 1 oxikodon 20 mg omedelbar frisättning eller en placebokapsel med 100 ml vatten. Båda läkemedlen kommer att erhållas från LUMC-apoteket.

Cannabisinandning: Bedrocan förångas med den CE-märkta Volcano Medic vaporizer (Storz & Bickel GmbH & Co, Tuttlingen, Tyskland), en säker och pålitlig metod för intrapulmonell administrering av cannabinoider. Vulkanen värmer det homogeniserade växtmaterialet till 210 °C för att möjliggöra omvandling av THC-syran och CBD-syran till THC- och CBD-ånga för inandning. Hela 100 mg från glasflaskan kommer att föras in i förångningskammaren på Volcano Medic. Ångan samlas i en 6-L plastballong som, efter uppblåsning, lossas från förångaren och därefter försedd med ett munstycke för inandning. Det är vår erfarenhet att hela innehållet i ballongen inhaleras utan problem inom 3-5 min.

Cannabissorten Bedrocan innehåller 22 % THC (220 mg per gram) och mindre än 1 % CBD. Den är utvecklad i Nederländerna utifrån ett krav från det nederländska hälsoministeriet att ha en "hög THC"-variant tillgänglig för patienter. Vi kommer att administrera 100 mg Bedrocan som innehåller 22,4 mg THC och mindre än 1 mg CBD, två gånger. Bedrocan kommer att erhållas via Bureau voor Medicinale Cannabis (BMO), en statlig organisation (VWS) som skaffar cannabis från Bedrocan Int. BV i Veenendaal, Nederländerna.

Blodprovtagning Tio ml blodprov kommer att tas vid 14 tillfällen vid varje besök (total volym = 112 ml per besök) vid t = 30 och 60 minuter efter oxikodonintag och vid t = 5, 20, 40, 60, 120, 180, 185, 200, 220, 240, 300 och 360 min efter den första THC-inhalationen. Från dessa prover kommer följande läkemedel att mätas: oxikodon, THC, THC:s metabolit 11-OH-THC och cannabidiol (CBD). CBD mäts eftersom det förväntas att vissa mindre mängder CBD finns i Bedrocan.

Arteriellt blod kommer att samlas in i EDTA-rör. Efter blodinsamling läggs rören företrädesvis i isvatten i aluminiumfoliebehållare, centrifugeras inom en timme i 10 minuter vid 2000 G vid 4 °C. Hanteringen av prover kommer att ske med släckta lampor. Plasman kommer att delas lika i 2 rör (Brown Sarstedt) (primärt och reservprov). Plasmaprover kommer att förvaras vid en temperatur på -80 °C och blodprover kommer att skickas till Analytical Biochemical Laboratory (ABL) B.V., Assen, Nederländerna på torris. Farmakokinetisk analys kommer att utföras med en validerad analys. Bestämning av läkemedelskoncentrationer kommer att utföras med hjälp av vätskekromatografi med tandem-masspektrometerdetektion (LC-MS/MS). Analys av proverna och acceptanskriterier anges i ABL Standard Operating Procedure (SOP) 0251.