Einfluss von Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) auf Oxycodon-induzierte Atmungsdepression bei gesunden Freiwilligen (COXY)

Allgemeines Studiendesign Das Studiendesign ist ein randomisiertes, placebokontrolliertes Crossover. Jeder Proband wird zweimal untersucht, bei einer Gelegenheit erhält er oder sie THC und eine Placebo-Opioid-Kapsel und bei der anderen Gelegenheit THC und eine Oxycodon-Kapsel. Die Laborbesuche werden randomisiert, die Auswaschphase zwischen den beiden Terminen beträgt mindestens 10 Tage. Die Probanden werden beim Screening von einem Arzt untersucht, und nur gesunde Freiwillige im Alter von 18 bis 45 Jahren mit einem Body-Mass-Index < 30 kg.m-2 sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt.

Bei der Ankunft im Labor (K5-120) führen die Ermittler einen Drogentest im Urin und einen Atemalkoholtest durch. Wenn diese Tests positiv sind, wird der Proband von der weiteren Teilnahme ausgeschlossen. Es werden ein venöser und ein arterieller Zugang gelegt. Der venöse Zugang dient der Flüssigkeitsgabe (NaCl/Glucose 50-100 ml/h), der arterielle Zugang dient der Blutentnahme.

Als nächstes werden die ersten hyperkapnischen Atmungsreaktionen (HCVR) erhalten (t = -30 min). Dies ist die Grundlinienmessung vor der Medikation. Bei t = 0 erhalten die Probanden 20 mg Oxycodon mit sofortiger Freisetzung oder Placebo. Als nächstes erhalten die Ermittler HCVRs in 1-Stunden-Intervallen bis 6 Stunden nach der Einnahme von Oxycodon/Placebo. Bei t = 1,5 h und bei t = 4,5 h inhaliert das Subjekt 100 mg Bedrocan. Die Atmung wird mit dem System „Dynamic End Tidal Forcing“ (DEF) gemessen. Zu bestimmten Zeitpunkten werden die Ermittler 10 ml Blut zur Messung der Drogenkonzentrationen entnehmen. Nach 8 Stunden Messung beurteilen wir, ob der HCVR immer noch depressiv ist. Wenn dies der Fall ist, nehmen die Ermittler eine weitere Messung bei t = 9 h vor und bewerten den HCVR neu. Wenn es immer noch deprimiert ist, wird eine letzte Reaktion bei t = 10 h erhalten. Falls erforderlich, bleibt der Proband über Nacht im Krankenhaus. Dies wird vom Untersuchungsarzt entschieden. Beispielsweise kann das Subjekt noch sediert sein.

Die hyperkapnische Atmungsreaktion Um die HCVR-Kurve zu erhalten, atmet der Proband ein Gasgemisch aus einem 6-l-Ballonbeutel mit Rückatmung, der 7 % Kohlendioxid in 93 % Sauerstoff enthält. Die Steigung der Reaktion und Ventilation bei 55 mmHg wird in der Analyse verwendet.

Einnahme von Oxycodon:

Bei t = 0 nimmt das Subjekt 1 Oxycodon 20 mg mit sofortiger Freisetzung oder eine Placebo-Kapsel mit 100 ml Wasser ein. Beide Medikamente werden in der LUMC-Apotheke bezogen.

Inhalation von Cannabis: Bedrocan wird mit dem CE-gekennzeichneten Vaporizer Volcano Medic (Storz & Bickel GmbH & Co, Tuttlingen, Deutschland) verdampft, einer sicheren und zuverlässigen Methode zur intrapulmonalen Verabreichung von Cannabinoiden. Der Volcano erhitzt das homogenisierte Pflanzenmaterial auf 210 °C, um die Umwandlung der THC-Säure und CBD-Säure in THC- und CBD-Dampf zur Inhalation zu ermöglichen. Die kompletten 100 mg aus dem Glasfläschchen werden in die Verdampfungskammer des Volcano Medic gegeben. Der Dampf wird in einem 6-Liter-Kunststoffballon gesammelt, der nach dem Aufblasen vom Verdampfer gelöst und anschließend mit einem Mundstück zur Inhalation ausgestattet wird. Erfahrungsgemäß wird der gesamte Inhalt des Ballons innerhalb von 3-5 min problemlos inhaliert.

Die Cannabissorte Bedrocan enthält 22 % THC (220 mg pro Gramm) und weniger als 1 % CBD. Es wurde in den Niederlanden aufgrund einer Anforderung des niederländischen Gesundheitsministeriums entwickelt, Patienten eine Sorte mit „hohem THC“ zur Verfügung zu stellen. Wir verabreichen zweimal 100 mg Bedrocan, das 22,4 mg THC und weniger als 1 mg CBD enthält. Bedrocan wird über das Bureau voor Medicinale Cannabis (BMO) bezogen, eine Regierungsorganisation (VWS), die Cannabis von Bedrocan Int. BV in Veenendaal, Niederlande.

Blutentnahme Zehn ml Blutproben werden bei 14 Gelegenheiten bei jedem Besuch (Gesamtvolumen = 112 ml pro Besuch) bei t = 30 und 60 min nach der Oxycodoneinnahme und bei t = 5, 20, 40, 60, 120, 180, 185, 200, 220, 240, 300 und 360 min nach der ersten THC-Inhalation. Aus diesen Proben werden die folgenden Drogen gemessen: Oxycodon, THC, THC-Metabolit 11-OH-THC und Cannabidiol (CBD). CBD wird gemessen, da erwartet wird, dass einige geringe Mengen CBD in Bedrocan vorhanden sind.

Arterielles Blut wird in EDTA-Röhrchen gesammelt. Nach der Blutentnahme werden die Röhrchen vorzugsweise in Eiswasserbehältern mit Aluminiumfolie gestellt und innerhalb einer Stunde für 10 Minuten bei 2000 G bei 4 °C zentrifugiert. Die Handhabung der Proben erfolgt bei ausgeschaltetem Licht. Das Plasma wird gleichmäßig auf 2 Röhrchen (Brown Sarstedt) (Primär- und Reserveprobe) aufgeteilt. Plasmaproben werden bei einer Temperatur von -80 °C gelagert und Blutproben werden auf Trockeneis an Analytical Biochemical Laboratory (ABL) B.V., Assen, Niederlande, gesendet. Die pharmakokinetische Analyse wird mit einem validierten Assay durchgeführt. Die Bestimmung der Wirkstoffkonzentrationen erfolgt mittels Flüssigkeitschromatographie mit Tandem-Massenspektrometer-Detektion (LC-MS/MS). Die Analyse der Proben und Akzeptanzkriterien sind in der ABL Standard Operating Procedure (SOP) 0251 angegeben.