Влияние Δ9-тетрагидроканнабинола (ТГК) на индуцированную оксикодоном дыхательную депрессию у здоровых добровольцев (COXY)

Общий дизайн исследования. Дизайн исследования представляет собой рандомизированное перекрестное плацебо-контролируемое исследование. Каждый субъект будет изучен дважды, в одном случае он или она получит ТГК и капсулу плацебо-опиоида, а в другом случае ТГК и капсулу оксикодона. Посещения лаборатории будут случайными, период вымывания между двумя посещениями составляет не менее 10 дней. Субъекты будут оцениваться врачом во время скрининга, и только здоровые добровольцы в возрасте 18-45 лет с индексом массы тела < 30 кг.м-2 имеют право участвовать в исследовании.

По прибытии в лабораторию (К5-120) следователи проведут анализ мочи на наркотики и анализ на содержание алкоголя в выдыхаемом воздухе. Когда эти тесты положительны, субъект исключается из дальнейшего участия. Будут проведены венозная и артериальная линии. Венозная линия используется для введения жидкости (NaCl/глюкоза 50-100 мл/час), артериальная линия предназначена для забора крови.

Далее будут получены первые гиперкапнические вентиляционные ответы (ГВСР) (t = -30 мин). Это базовое измерение до приема препарата. При t = 0 субъекты будут получать 20 мг оксикодона с немедленным высвобождением или плацебо. Затем исследователи будут получать HCVR с интервалом в 1 час в течение 6 часов после приема оксикодона/плацебо. При t = 1,5 ч и при t = 4,5 ч субъект вдыхает 100 мг бедрокана. Дыхание будет измеряться с использованием системы «динамического форсирования в конце выдоха» (DEF). В определенные моменты времени исследователи берут 10 мл крови для измерения концентрации препарата. После 8 часов измерения мы оценим, остается ли HCVR подавленным. Если это так, исследователи проведут еще одно измерение через t = 9 ч и повторно оценят HCVR. Если все еще нажато, последний ответ будет получен в t = 10 часов. При необходимости субъект останется на ночь в больнице. Это будет решать врач-следователь. Например, субъект все еще может находиться под действием седативных средств.

Реакция гиперкапнической вентиляции. Чтобы получить кривую HCVR, субъект повторно вдохнет газовую смесь из баллонного мешка для возвратного дыхания объемом 6 л, содержащего 7% углекислого газа в 93% кислорода. В анализе будет использоваться наклон кривой отклика и вентиляции при 55 мм рт.ст.

Прием оксикодона:

При t = 0 субъект примет 1 оксикодон 20 мг с немедленным высвобождением или капсулу плацебо со 100 мл воды. Оба препарата можно будет приобрести в аптеке LUMC.

Вдыхание каннабиса: Бедрокан испаряется с помощью испарителя Volcano Medic с маркировкой CE (Storz & Bickel GmbH & Co, Туттлинген, Германия), безопасного и надежного метода внутрилегочного введения каннабиноидов. Вулкан нагревает гомогенизированный растительный материал до 210 ° C, чтобы обеспечить преобразование кислоты ТГК и кислоты КБД в пары ТГК и КБД для вдыхания. Полные 100 мг из стеклянного флакона будут введены в испарительную камеру Volcano Medic. Пар будет собираться в 6-литровый пластиковый баллон, который после надувания отсоединяется от испарителя и затем оснащается мундштуком для ингаляции. Наш опыт показывает, что полное содержимое баллона без проблем вдыхается в течение 3-5 минут.

Сорт каннабиса Bedrocan содержит 22% ТГК (220 мг на грамм) и менее 1% КБД. Он разработан в Нидерландах в связи с требованием Министерства здравоохранения Нидерландов иметь для пациентов сорт с высоким содержанием ТГК. Мы введем 100 мг бедрокана, который содержит 22,4 мг ТГК и менее 1 мг КБД, дважды. Bedrocan будет получен через Bureau voor Medicinale Cannabis (BMO), правительственную организацию (VWS), которая получает каннабис от Bedrocan Int. BV в Венендале, Нидерланды.

Образцы крови берут по 10 мл в 14 раз при каждом посещении (общий объем = 112 мл за посещение) при t = 30 и 60 мин после приема оксикодона и при t = 5, 20, 40, 60, 120, 180, 185, 200, 220, 240, 300 и 360 минут после первой ингаляции ТГК. Из этих образцов будут измеряться следующие наркотики: оксикодон, ТГК, метаболит ТГК 11-ОН-ТГК и каннабидиол (КБД). CBD измеряется, так как ожидается, что некоторые незначительные количества CBD присутствуют в бедрокане.

Артериальную кровь собирают в пробирки с ЭДТА. После забора крови пробирки желательно поместить в ледяную воду в контейнеры из алюминиевой фольги, центрифугировать в течение часа в течение 10 минут при 2000 G при 4°С. Работа с образцами будет производиться при выключенном свете. Плазма будет поровну разделена на 2 пробирки (Brown Sarstedt) (основной и резервный образец). Образцы плазмы будут храниться при температуре -80 °C, а образцы крови будут отправлены в аналитическую биохимическую лабораторию (ABL) B.V., Ассен, Нидерланды, на сухом льду. Фармакокинетический анализ будет проводиться с использованием утвержденного анализа. Определение концентраций лекарств будет проводиться с использованием жидкостной хроматографии с детектированием на тандемном масс-спектрометре (ЖХ-МС/МС). Анализ образцов и критерии приемки указаны в Стандартной рабочей процедуре ABL (SOP) 0251.