Influência do Δ9-tetraidrocanabinol (THC) na depressão ventilatória induzida por oxicodona em voluntários saudáveis (COXY)

Desenho geral do estudo O desenho do estudo é randomizado, cruzado, controlado por placebo. Cada sujeito será estudado duas vezes, em uma ocasião ele ou ela receberá THC e uma cápsula placebo de opioide e, na outra ocasião, THC e uma cápsula de oxicodona. As visitas ao laboratório serão randomizadas, o período de washout entre as duas ocasiões é de no mínimo 10 dias. Os indivíduos serão avaliados por um médico na triagem e apenas voluntários saudáveis, com idades entre 18 e 45 anos, com índice de massa corporal < 30 kg.m-2, são elegíveis para participar do estudo.

Ao chegar ao laboratório (K5-120), os investigadores realizarão um teste de drogas na urina e um teste de álcool no ar expirado. Quando esses testes são positivos, o sujeito é excluído da participação posterior. Uma linha venosa e uma arterial serão colocadas. A linha venosa é usada para administração de fluidos (NaCl/Glucose 50-100 ml/h), a linha arterial é para coleta de amostras de sangue.

A seguir, serão obtidas as primeiras respostas ventilatórias hipercápnicas (HCVR) (t = -30 min). Esta é a medição da linha de base pré-medicamento. Em t = 0, os indivíduos receberão 20 mg de oxicodona de liberação imediata ou placebo. Em seguida, os investigadores obterão HCVRs em intervalos de 1 hora até 6 horas após a ingestão de oxicodona/placebo. Em t = 1,5 h e em t = 4,5 h, o sujeito irá inalar 100 mg de Bedrocan. A respiração será medida usando o sistema "Dynamic End-tidal Forcing" (DEF). Em pontos de tempo específicos, os investigadores coletarão 10 mL de sangue para medição das concentrações da droga. Após 8 horas de medição, avaliaremos se o HCVR ainda está deprimido. Nesse caso, os investigadores farão outra medição em t = 9 h e reavaliarão o HCVR. Se ainda estiver deprimido, uma última resposta será obtida em t = 10 h. Se necessário, o sujeito passará a noite no hospital. Isso será decidido pelo médico-investigador. Por exemplo, o sujeito ainda pode estar sedado.

A resposta ventilatória hipercápnica Para obter a curva HCVR, o sujeito irá reinalar uma mistura gasosa de um balão de reinalação de 6 L contendo 7% de dióxido de carbono em 93% de oxigênio. A inclinação da resposta e a ventilação em 55 mmHg serão utilizadas na análise.

Ingestão de oxicodona:

Em t = 0, o sujeito ingerirá 1 oxicodona 20 mg de liberação imediata ou uma cápsula de placebo com 100 mL de água. Ambos os medicamentos serão obtidos na farmácia LUMC.

Inalação de cannabis: Bedrocan é vaporizado usando o vaporizador Volcano Medic com a marca CE (Storz & Bickel GmbH & Co, Tuttlingen, Alemanha), um método seguro e confiável de administração intrapulmonar de canabinóides. O Volcano aquece o material vegetal homogeneizado a 210 °C para permitir a conversão do ácido THC e do ácido CBD em vapor de THC e CBD para inalação. Os 100 mg completos do frasco de vidro serão inseridos na câmara de vaporização do Volcano Medic. O vapor será coletado em um balão plástico de 6 L que, após a insuflação, é desconectado do vaporizador e posteriormente equipado com um bocal para inalação. É nossa experiência que todo o conteúdo do balão é inalado sem problemas em 3-5 min.

A variedade de cannabis Bedrocan contém 22% de THC (220 mg por grama) e menos de 1% de CBD. É desenvolvido na Holanda a partir de uma exigência do Ministério da Saúde holandês para ter uma variedade "alto THC" disponível para os pacientes. Administraremos 100 mg de Bedrocan que contém 22,4 mg de THC e menos de 1 mg de CBD, duas vezes. Bedrocan será obtido através do Bureau voor Medicinale Cannabis (BMO), uma organização governamental (VWS) que obtém cannabis da Bedrocan Int. BV em Veenendaal, Holanda.

Amostras de sangue Dez mL de amostras de sangue serão obtidas em 14 ocasiões em cada visita (volume total = 112 mL por visita) em t = 30 e 60 min após a ingestão de oxicodona e em t = 5, 20, 40, 60, 120, 180, 185, 200, 220, 240, 300 e 360 ​​min após a primeira inalação de THC. Dessa amostra, serão dosados ​​os seguintes medicamentos: oxicodona, THC, metabólito do THC 11-OH-THC e canabidiol (CBD). O CBD é medido porque é esperado que algumas quantidades menores de CBD estejam presentes no Bedrocan.

O sangue arterial será coletado em tubos de EDTA. Após a coleta de sangue os tubos serão preferencialmente colocados em água gelada em recipientes de papel alumínio, serão centrifugados em uma hora por 10 minutos a 2000 G a 4°C. O manuseio das amostras será feito com as luzes apagadas. O plasma será dividido igualmente em 2 tubos (Brown Sarstedt) (amostra primária e de backup). As amostras de plasma serão armazenadas a uma temperatura de -80 °C e as amostras de sangue serão enviadas para o Analytical Biochemical Laboratory (ABL) BV, Assen, Holanda em gelo seco. A análise farmacocinética será realizada usando um ensaio validado. A determinação das concentrações do fármaco será realizada por cromatografia líquida com detecção por espectrômetro de massa tandem (LC-MS/MS). A análise das amostras e os critérios de aceitação são indicados no Procedimento Operacional Padrão (POP) 0251 da ABL.