Influencia del Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) en la depresión ventilatoria inducida por oxicodona en voluntarios sanos (COXY)

Diseño general del estudio El diseño del estudio es cruzado, aleatorizado y controlado con placebo. Cada sujeto será estudiado dos veces, en una ocasión recibirá THC y una cápsula de opioide placebo, y en la otra ocasión THC y una cápsula de oxicodona. Las visitas al laboratorio serán aleatorias, el período de lavado entre las dos ocasiones es de al menos 10 días. Los sujetos serán evaluados por un médico en la selección y solo los voluntarios sanos, de 18 a 45 años de edad, con un índice de masa corporal < 30 kg.m-2, son elegibles para participar en el estudio.

Al llegar al laboratorio (K5-120), los investigadores realizarán una prueba de drogas en la orina y una prueba de alcohol en el aliento. Cuando estas pruebas son positivas, el sujeto queda excluido de participar más. Se colocará una vía venosa y otra arterial. La vía venosa se utiliza para la administración de fluidos (NaCl/Glucosa 50-100 ml/h), la vía arterial es para la extracción de muestras de sangre.

A continuación, se obtendrán las primeras respuestas ventilatorias hipercápnicas (HCVR) (t = -30 min). Esta es la medida de referencia previa al fármaco. En t = 0, los sujetos recibirán 20 mg de oxicodona de liberación inmediata o placebo. Luego, los investigadores obtendrán HCVR a intervalos de 1 hora hasta 6 horas después de la ingesta de oxicodona/placebo. En t = 1,5 h y en t = 4,5 h, el sujeto inhalará 100 mg de Bedrocan. La respiración se medirá utilizando el sistema de "forzamiento dinámico final de la marea" (DEF). En momentos específicos, los investigadores extraerán 10 ml de sangre para medir las concentraciones del fármaco. Después de 8 horas de medición, evaluaremos si el HCVR todavía está deprimido. Si es así, los investigadores tomarán otra medición en t = 9 h y volverán a evaluar el HCVR. Si todavía está deprimido, se obtendrá una última respuesta en t = 10 h. Si es necesario, el sujeto pasará la noche en el hospital. Esto será decidido por el médico-investigador. Por ejemplo, el sujeto todavía puede estar sedado.

La respuesta ventilatoria hipercápnica Para obtener la curva HCVR, el sujeto volverá a respirar una mezcla de gases de una bolsa de globo de reinhalación de 6 L que contiene 7% de dióxido de carbono en 93% de oxígeno. En el análisis se utilizará la pendiente de la respuesta y la ventilación a 55 mmHg.

Ingesta de oxicodona:

En t = 0, el sujeto ingerirá 1 oxicodona de 20 mg de liberación inmediata o una cápsula de placebo con 100 ml de agua. Ambos medicamentos se obtendrán en la farmacia de LUMC.

Inhalación de cannabis: Bedrocan se vaporiza utilizando el vaporizador Volcano Medic con marca CE (Storz & Bickel GmbH & Co, Tuttlingen, Alemania), un método seguro y fiable de administración intrapulmonar de cannabinoides. El volcán calienta el material vegetal homogeneizado a 210 °C para permitir la conversión del ácido de THC y el ácido de CBD en vapor de THC y CBD para inhalación. Los 100 mg completos del vial de vidrio se introducirán en la cámara de vaporización del Volcano Medic. El vapor se recogerá en un globo de plástico de 6 L que, una vez inflado, se desmonta del vaporizador y posteriormente se equipa con una boquilla para la inhalación. Según nuestra experiencia, todo el contenido del globo se inhala sin problemas en 3-5 min.

La variedad de cannabis Bedrocan contiene un 22% de THC (220 mg por gramo) y menos de un 1% de CBD. Se desarrolla en los Países Bajos a partir de un requisito del Ministerio de Salud holandés de tener una variedad "alta en THC" disponible para los pacientes. Administraremos Bedrocan de 100 mg que contiene 22,4 mg de THC y menos de 1 mg de CBD, dos veces. Bedrocan se obtendrá a través de Bureau voor Medicinale Cannabis (BMO), una organización gubernamental (VWS) que obtiene cannabis de Bedrocan Int. BV en Veenendaal, Países Bajos.

Muestreo de sangre Se obtendrán muestras de sangre de diez ml en 14 ocasiones en cada visita (volumen total = 112 ml por visita) en t = 30 y 60 min después de la ingesta de oxicodona y en t = 5, 20, 40, 60, 120, 180, 185, 200, 220, 240, 300 y 360 min después de la primera inhalación de THC. De estas muestras, se medirán los siguientes fármacos: oxicodona, THC, el metabolito de THC 11-OH-THC y cannabidiol (CBD). El CBD se mide porque se espera que algunas cantidades menores de CBD estén presentes en Bedrocan.

La sangre arterial se recogerá en tubos con EDTA. Después de la extracción de sangre, los tubos se colocarán preferiblemente en agua helada en recipientes de aluminio, se centrifugarán dentro de una hora durante 10 minutos a 2000 G a 4 °C. La manipulación de las muestras se realizará con las luces apagadas. El plasma se dividirá por igual en 2 tubos (Brown Sarstedt) (muestra primaria y de respaldo). Las muestras de plasma se almacenarán a una temperatura de -80 °C y las muestras de sangre se enviarán al Analytical Biochemical Laboratory (ABL) B.V., Assen, Países Bajos, en hielo seco. El análisis farmacocinético se realizará utilizando un ensayo validado. La determinación de las concentraciones de fármaco se realizará mediante cromatografía líquida con detección por espectrómetro de masas en tándem (LC-MS/MS). El análisis de las muestras y los criterios de aceptación se indican en el Procedimiento operativo estándar (SOP) 0251 de ABL.