Invloed van Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) op door oxycodon geïnduceerde ademhalingsdepressie bij gezonde vrijwilligers (COXY)

Algemene onderzoeksopzet De opzet van de studie is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde cross-over. Elke proefpersoon wordt twee keer onderzocht, de ene keer krijgt hij of zij THC en een placebo-opioïdecapsule, en de andere keer THC en een oxycodoncapsule. De bezoeken aan het lab worden gerandomiseerd, de wash-out periode tussen de twee gelegenheden is minimaal 10 dagen. Proefpersonen zullen bij de screening door een arts worden beoordeeld en alleen gezonde vrijwilligers in de leeftijd van 18-45 jaar met een body mass index < 30 kg.m-2 komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.

Bij aankomst in het laboratorium (K5-120) voeren de onderzoekers een urinaire drugstest en ademalcoholtest uit. Wanneer deze tests positief zijn, wordt de proefpersoon uitgesloten van verdere deelname. Er wordt een veneuze en een arteriële lijn geplaatst. De veneuze lijn wordt gebruikt voor vloeistoftoediening (NaCl/Glucose 50-100 ml/uur), de arteriële lijn is voor bloedafname.

Vervolgens zullen de eerste hypercapnische ventilatoire responsen (HCVR) worden verkregen (t = -30 min). Dit is de pre-drug nulmeting. Op t = 0 krijgen de proefpersonen 20 mg oxycodon met directe afgifte of placebo. Vervolgens zullen de onderzoekers HCVR's verkrijgen met tussenpozen van 1 uur tot 6 uur na inname van oxycodon/placebo. Op t = 1,5 uur en op t = 4,5 uur inhaleert de proefpersoon 100 mg Bedrocan. De ademhaling wordt gemeten met behulp van het "dynamic end-tidal forcing" (DEF)-systeem. Op specifieke tijdstippen zullen de onderzoekers 10 ml bloed afnemen om de geneesmiddelconcentraties te meten. Na 8 uur meten beoordelen we of de HCVR nog steeds depressief is. Als dat het geval is, doen de onderzoekers nog een meting op t = 9 uur en beoordelen ze de HCVR opnieuw. Als u nog steeds depressief bent, wordt een laatste reactie verkregen op t = 10 uur. Indien nodig blijft de proefpersoon een nacht in het ziekenhuis. Dit wordt beslist door de arts-onderzoeker. Het onderwerp kan bijvoorbeeld nog steeds verdoofd zijn.

De hypercapnische ademhalingsrespons Om de HCVR-curve te verkrijgen, ademt de proefpersoon opnieuw een gasmengsel in uit een rebreathing-ballonzak van 6 liter met 7% koolstofdioxide in 93% zuurstof. De helling van de respons en ventilatie bij 55 mmHg zal in de analyse worden gebruikt.

Oxycodon-inname:

Op t = 0 neemt de proefpersoon 1 oxycodon 20 mg met onmiddellijke afgifte of een placebocapsule met 100 ml water in. Beide medicijnen zijn verkrijgbaar bij de apotheek van het LUMC.

Inhalatie van cannabis: Bedrocan wordt verdampt met behulp van de CE-gemarkeerde Volcano Medic-verdamper (Storz & Bickel GmbH & Co, Tuttlingen, Duitsland), een veilige en betrouwbare methode voor intrapulmonale toediening van cannabinoïden. De Volcano verwarmt het gehomogeniseerde plantenmateriaal tot 210 °C om het THC-zuur en CBD-zuur om te zetten in THC en CBD-damp voor inhalatie. De volledige 100 mg uit de glazen flacon wordt in de verdampingskamer van de Volcano Medic gebracht. De damp wordt opgevangen in een plastic ballon van 6L die, na opblazen, wordt losgemaakt van de verdamper en vervolgens wordt uitgerust met een mondstuk voor inhalatie. Het is onze ervaring dat de volledige inhoud van de ballon zonder problemen binnen 3-5 minuten wordt ingeademd.

De Bedrocan-cannabissoort bevat 22% THC (220 mg per gram) en minder dan 1% CBD. Het is in Nederland ontwikkeld vanuit een eis van het Nederlandse Ministerie van Volksgezondheid om een ​​variëteit met een "hoog THC"-gehalte beschikbaar te hebben voor patiënten. We geven tweemaal 100 mg Bedrocan met daarin 22,4 mg THC en minder dan 1 mg CBD. Bedrocan zal worden verkregen via het Bureau voor Medicinale Cannabis (BMO), een overheidsorganisatie (VWS) die cannabis betrekt van Bedrocan Int. BV te Veenendaal, Nederland.

Bloedmonsters Bij elk bezoek worden 14 keer tien ml bloedmonsters genomen (totaal volume = 112 ml per bezoek) op t = 30 en 60 min na inname van oxycodon en op t = 5, 20, 40, 60, 120, 180, 185, 200, 220, 240, 300 en 360 min na de eerste THC-inhalatie. Uit dit monster worden de volgende medicijnen gemeten: oxycodon, THC, THC's metaboliet 11-OH-THC en cannabidiol (CBD). CBD wordt gemeten omdat verwacht wordt dat er enkele kleine hoeveelheden CBD aanwezig zijn in Bedrocan.

Arterieel bloed wordt verzameld in EDTA-buisjes. Na bloedafname worden de buisjes bij voorkeur in ijswater in aluminiumfolie houders geplaatst, binnen een uur gedurende 10 minuten gecentrifugeerd bij 2000 G bij 4 °C. De behandeling van monsters zal gebeuren met de lichten uit. Het plasma wordt gelijkmatig verdeeld over 2 buizen (Brown Sarstedt) (primair en back-upmonster). Plasmamonsters worden bewaard bij een temperatuur van -80 °C en bloedmonsters worden op droogijs verzonden naar Analytisch Biochemisch Laboratorium (ABL) B.V., Assen, Nederland. Farmacokinetische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van een gevalideerde assay. Bepaling van geneesmiddelconcentraties zal worden uitgevoerd met behulp van vloeistofchromatografie met tandem-massaspectrometerdetectie (LC-MS/MS). Analyse van de monsters en acceptatiecriteria zijn aangegeven in ABL Standard Operating Procedure (SOP) 0251.