Påvirkning av Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) på oksykodonindusert ventilasjonsdepresjon hos friske frivillige (COXY)

Generell studiedesign Designet av studien er randomisert, placebokontrollert crossover. Hvert forsøksperson vil bli studert to ganger, ved den ene anledningen vil han eller hun få THC og en placebo opioidkapsel, og ved den andre anledningen THC og en oksykodonkapsel. Besøkene til laboratoriet vil bli randomisert, utvaskingsperioden mellom de to anledningene er minst 10 dager. Forsøkspersonene vil bli evaluert av en lege ved screening, og bare friske frivillige, i alderen 18-45 år, med en kroppsmasseindeks < 30 kg.m-2, er kvalifisert til å delta i studien.

Ved ankomst til laboratoriet (K5-120) vil etterforskerne utføre en urinprøve og alkoholtest. Når disse testene er positive, er forsøkspersonen ekskludert fra videre deltakelse. En venøs og en arteriell linje vil bli plassert. Venelinjen brukes til væsketilførsel (NaCl/Glukose 50-100 ml/t), arterielinjen er for blodprøvetaking.

Deretter vil de første hyperkapniske ventilasjonsresponsene (HCVR) oppnås (t = -30 min). Dette er baselinemålingen før legemiddelet. Ved t = 0 vil forsøkspersonene få 20 mg oksykodon øyeblikkelig frigjøring eller placebo. Deretter vil etterforskerne innhente HCVR-er med 1-times intervaller til 6 timer etter oksykodon/placebo-inntak. Ved t = 1,5 timer og ved t = 4,5 timer vil forsøkspersonen inhalere 100 mg Bedrocan. Pusten vil bli målt ved hjelp av "dynamic end-tidal forcing" (DEF) systemet. På bestemte tidspunkter vil etterforskerne ta ut 10 ml blod for måling av legemiddelkonsentrasjoner. Etter 8 timers måling vil vi vurdere om HCVR fortsatt er deprimert. I så fall vil etterforskerne ta en ny måling ved t = 9 timer og revurdere HCVR. Hvis du fortsatt er deprimert, vil en siste respons bli oppnådd ved t = 10 timer. Ved behov vil forsøkspersonen overnatte på sykehuset. Dette vil avgjøres av legen-etterforskeren. For eksempel kan motivet fortsatt være bedøvet.

Den hyperkapniske ventilasjonsresponsen For å oppnå HCVR-kurven vil personen puste inn en gassblanding fra en 6 L pusteballongpose som inneholder 7 % karbondioksid i 93 % oksygen. Helningen på responsen og ventilasjonen ved 55 mmHg vil bli brukt i analysen.

Oksykodon inntak:

Ved t = 0 vil forsøkspersonen innta 1 oksykodon 20 mg øyeblikkelig frigjøring eller en placebokapsel med 100 ml vann. Begge legemidlene vil bli hentet fra LUMC-apoteket.

Cannabisinnånding: Bedrocan fordampes ved hjelp av den CE-merkede Volcano Medic fordamperen (Storz & Bickel GmbH & Co, Tuttlingen, Tyskland), en sikker og pålitelig metode for intrapulmonal administrering av cannabinoider. Vulkanen varmer det homogeniserte plantematerialet til 210 °C for å tillate konvertering av THC-syren og CBD-syren til THC- og CBD-damp for inhalering. Hele 100 mg fra hetteglasset føres inn i fordampningskammeret til Volcano Medic. Dampen vil samles i en 6-L plastballong som etter oppblåsing løsnes fra fordamperen og deretter utstyrt med et munnstykke for inhalering. Det er vår erfaring at hele innholdet i ballongen inhaleres uten problemer innen 3-5 min.

Bedrocan cannabisvarianten inneholder 22 % THC (220 mg per gram) og mindre enn 1 % CBD. Den er utviklet i Nederland ut fra et krav fra det nederlandske helsedepartementet om å ha en "høy THC"-variasjon tilgjengelig for pasienter. Vi vil administrere 100 mg Bedrocan som inneholder 22,4 mg THC og mindre enn 1 mg CBD, to ganger. Bedrocan vil bli skaffet via Bureau voor Medicinale Cannabis (BMO), en statlig organisasjon (VWS) som skaffer cannabis fra Bedrocan Int. BV i Veenendaal, Nederland.

Blodprøvetaking Ti mL blodprøver vil bli tatt ved 14 anledninger ved hvert besøk (totalt volum = 112 mL per besøk) ved t = 30 og 60 minutter etter oksykodoninntak og ved t = 5, 20, 40, 60, 120, 180, 185, 200, 220, 240, 300 og 360 minutter etter den første THC-inhalasjonen. Fra disse prøvene vil følgende legemidler måles: oksykodon, THC, THCs metabolitt 11-OH-THC og cannabidiol (CBD). CBD måles ettersom det forventes at noen mindre mengder CBD er tilstede i Bedrocan.

Arterielt blod vil bli samlet i EDTA-rør. Etter blodprøvetaking legges rørene fortrinnsvis i isvann i aluminiumsfolierede beholdere, sentrifugeres innen en time i 10 minutter ved 2000 G ved 4 °C. Håndtering av prøver vil skje med slått av lys. Plasmaet deles likt i 2 rør (Brown Sarstedt) (primær- og reserveprøve). Plasmaprøver vil bli lagret ved en temperatur på -80 °C og blodprøver vil bli sendt til Analytical Biochemical Laboratory (ABL) B.V., Assen, Nederland på tørris. Farmakokinetisk analyse vil bli utført ved hjelp av en validert analyse. Bestemmelse av legemiddelkonsentrasjoner vil bli utført ved bruk av væskekromatografi med tandem-massespektrometerdeteksjon (LC-MS/MS). Analyse av prøvene og akseptkriterier er angitt i ABL Standard Operating Procedure (SOP) 0251.