Micophénolate mofétil versus azathioprine dans la myocardite

D'octobre 2020 à décembre 2022, il est prévu d'inscrire 50 patients dans une étude "cas-témoins" diagnostiqués avec une myocardite lymphocytaire à virus négatif à l'hôpital clinique universitaire n ° 1, qui répondent aux critères d'inclusion. Dans cette étude, le comptage de l'échantillon est impossible et un tel nombre de patients s'explique à la fois par la rareté de la pathologie et par la coûteuse biopsie diagnostique endomyocardique pour confirmation obligatoire du diagnostic. De plus, les patients seront divisés en 2 groupes. Le groupe principal est la méthylprednisolone à une dose initiale de 24-40 mg/jour + mycophénolate 2 g/jour per os pendant 1 mois, suivie d'une diminution de la dose de méthylprednisolone à une dose d'entretien (4-8 mg/jour). Le groupe de comparaison est la méthylprednisolone à une dose initiale de 24-40 mg/jour per os en association avec l'azathioprine 2 mg/kg per os (100-150 mg/jour). Tous les patients recevront un traitement standard pour l'insuffisance cardiaque comprenant des bêta-bloquants, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes, un inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine-néprilysine (si nécessaire), des diurétiques (si nécessaire).

La première étape est le dépistage du patient (antécédents médicaux, nouvelle admission avec suspicion de myocardite) qui comprend un examen pour vérifier le diagnostic de myocardite subaiguë/chronique sévère et modérée. Méthodes de recherche de base : anamnèse, examen physique, bilans sanguins (général, biochimique), électrocardiogramme, suivi quotidien de l'électrocardiogramme par Holter, échocardiographie transthoracique, détermination du taux d'anticorps anticardiaques dans le sang : quel que soit le repas, le sang veineux est prélevé dans un tube à essai stérile, puis le même jour, il est transporté dans des conditions normales au laboratoire de l'hôpital clinique de la ville №52 pour un examen immunomorphologique. Valeurs de référence : anticorps dirigés contre les antigènes des noyaux des cardiomyocytes (aucun titre d'anticorps), anticorps dirigés contre les antigènes endothéliaux (titre d'anticorps 1 :40), anticorps dirigés contre les antigènes des cardiomyocytes (titre d'anticorps 1 :40), anticorps dirigés contre les antigènes des muscles lisses (titre d'anticorps 1 :40 ), des anticorps dirigés contre les antigènes des fibres du système de conduction cardiaque (titre d'anticorps 1:40) Biopsie endomyocardique du ventricule droit avec détermination du génome des virus cardiotropes dans le myocarde par réaction en chaîne par polymérase, examen histologique standard (coloration à l'hématoxyline -éosine, selon Van Gieson), des anticorps spécifiques de l'immunohistochimie pour les leucocytes (CD45), les macrophages (CD68), les cellules T (CD3) et leurs principaux sous-types, les cellules auxiliaires (CD4) et cytotoxiques (CD8) et les cellules B (CD19 /CD20) : les critères quantitatifs pour améliorer le rendement diagnostique de la biopsie endomyocardique dans la myocardite comprennent les critères de Marburg, basés sur la présence de > 14 leucocytes mononucléaires/mm2 sur des échantillons bioptiques, avec les présence de > 7 lymphocytes T par mm2. Ces critères ont été adoptés dans une prise de position des experts de la Société européenne de cardiologie). En complément (pour des indications particulières) : tomodensitométrie multicoupe et/ou imagerie par résonance magnétique du cœur avec contraste intraveineux au gadolinium (CAS : 88344-16-5), angiographie coronarienne et scintigraphie myocardique (pour les patients suspects de coronaropathie, probabilité avant le test de maladie coronarienne supérieure à 65 %, test d'effort positif, athérosclérose coronarienne à la tomodensitométrie ou antécédent d'infarctus du myocarde), conseil génétique (le processus de conseil génétique consiste à partager des informations concernant les risques génétiques et de maladie d'une manière utile à un individu , couple ou famille fait face à une cause possible de cardiopathie génétiquement déterminée : cardiomyopathie hypertrophique, dysplasie ventriculaire droite arythmogène, canalopathie ou cardiomyopathie restrictive).

La biopsie endomyocardique est réalisée selon les indications développées en clinique et conformes aux recommandations européennes pour la biopsie myocardique (2007).

Au deuxième stade, les patients ayant confirmé une myocardite lymphocytaire virus-négative lors d'une biopsie endomyocardique, sont inclus dans l'étude selon les critères d'inclusion et de non-inclusion. Tous les patients signent un consentement éclairé pour participer à l'étude. La deuxième étape implique la détermination des indications pour la nomination d'un traitement immunosuppresseur (diagnostic vérifié de myocardite sévère et modérée, résistance au traitement cardiotrope standard pendant 2 mois, absence de marqueurs d'infection virale active dans le sang et génome viral dans le myocarde ( adénovirus, entérovirus, citomégalovirus, virus d'Epstein-Barr, virus de l'herpès humain 6, virus de l'hépatite C, virus de l'immunodéficience humaine, grippe, coronavirus (MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2), à l'exception du parvovirus B19 , l'absence d'autre infection active). La répartition en deux groupes est faite par le chercheur. Tous les patients sont appariés selon le sexe et l'âge. Si le patient a déjà reçu de l'azathioprine avec un effet insuffisant ou si des effets secondaires étaient présents, alors le patient est inclus dans le groupe principal et vice versa. La période d'observation est d'au moins 6 mois. La fréquence des examens de contrôle: 2 mois après le début du traitement (avec une évolution stable de la myocardite, les études sont réalisées par contumace): analyses de sang (générales, biochimiques), électrocardiogramme, surveillance de l'électrocardiogramme sur 24 heures par Holter, échocardiographie transthoracique, détermination du taux d'anticorps anticardiques dans le sang) puis tous les 6 mois (avec une évolution stable de la myocardite, les études sont réalisées par contumace) : analyses de sang (générales, biochimiques), électrocardiogramme, contrôle quotidien de l'électrocardiogramme par Holter, échocardiogramme transthoracique, détermination du taux d'anticorps anticardiaques dans le sang). médiane d'observation - un an. Traitement statistique : progiciel SPSS version 23.

Variables qualitatives, quantitatives :

Les données discrètes seront présentées sous forme de valeurs absolues et de pourcentages, les données continues - sous forme de moyenne arithmétique ± écart type dans le cas d'une distribution normale ou sous forme de quartiles 50 [25 ; 75], si la distribution diffère de la normale.

Détermination du type de distribution :

Pour évaluer la normalité de la distribution, le test de Kolmogorov-Smirnov sera utilisé.

Comparaison des indicateurs entre groupes selon le type de distribution :

La comparaison des patients par groupes sera effectuée à l'aide du χ2 ou du test exact de Fisher pour les variables dichotomiques catégorielles, pour le reste - à l'aide du test t de Student (avec une distribution normale et le nombre d'observations sur 25) ou du test U de Mann-Whitney .

Évaluation de la survie :

L'analyse de survie sera effectuée avec des courbes de Kaplan-Meier.

Analyse de régression:

Une analyse de corrélation suivie d'une régression linéaire sera effectuée pour identifier les prédicteurs possibles des résultats.

Les différences seront considérées comme significatives à un niveau de signification de p≤0,05.