Micofenolaatmofetil versus azathioprine bij myocarditis

Van oktober 2020 tot december 2022 is het de bedoeling om 50 patiënten in te schrijven in een "case-control"-onderzoek met de diagnose virus-negatieve lymfatische myocarditis in het Universitair Klinisch Ziekenhuis nr. 1, die voldoen aan de inclusiecriteria. In deze studie is het tellen van het monster onmogelijk en een dergelijk aantal patiënten wordt verklaard door zowel de zeldzaamheid van de pathologie als de dure diagnostische endomyocardiale biopsie voor verplichte bevestiging van de diagnose. Verder zullen de patiënten worden verdeeld in 2 groepen. De hoofdgroep is methylprednisolon in een startdosis van 24-40 mg/dag + mycofenolaat 2 g/dag per os gedurende 1 maand, gevolgd door een verlaging van de dosis methylprednisolon tot een onderhoudsdosis (4-8 mg/dag). De vergelijkingsgroep is methylprednisolon met een startdosis van 24-40 mg/dag per os in combinatie met azathioprine 2 mg/kg per os (100-150 mg/dag). Alle patiënten zullen een standaardbehandeling voor hartfalen krijgen, waaronder bètablokkers, angiotensine-converterende enzymremmers of angiotensine II-receptorantagonisten, mineralocorticoïdreceptorantagonisten, angiotensinereceptor-neprilysineremmers (indien nodig), diuretica (indien nodig).

De eerste fase is de screening van de patiënt (medische voorgeschiedenis, nieuw opgenomen met verdenking op myocarditis), inclusief onderzoek om de diagnose van ernstige en matige subacute/chronische myocarditis te bevestigen. Basisonderzoeksmethoden: anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedonderzoek (algemeen, biochemisch), elektrocardiogram, dagelijkse controle van het elektrocardiogram door Holter, transthoracale echocardiografie, bepaling van het niveau van anticardiale antilichamen in het bloed: ongeacht de maaltijd wordt veneus bloed verzameld in een steriele reageerbuis, waarna het op dezelfde dag onder normale omstandigheden wordt vervoerd naar het laboratorium van het stadsziekenhuis №52 voor immunomorfologisch onderzoek. Referentiewaarden: antilichamen tegen antigenen van cardiomyocytenkernen (geen antilichaamtiter), antistoffen tegen endotheliale antigenen (antilichaamtiter 1:40), antilichamen tegen cardiomyocytenantigenen (antilichaamtiter 1:40), antistoffen tegen gladde spierantigenen (antilichaamtiter 1:40 ), antilichamen tegen de antigenen van de vezels van het hartgeleidingssysteem (antilichaamtiter 1:40) Endomyocardiale biopsie van de rechterventrikel met bepaling van het genoom van cardiotrope virussen in het myocard door polymerasekettingreactie, standaard histologisch onderzoek (kleuring met hematoxyline -eosine, volgens Van Gieson), immunohistochemie-specifieke antilichamen voor leukocyten (CD45), macrofagen (CD68), T-cellen (CD3) en hun belangrijkste subtypes, helper (CD4) en cytotoxische (CD8) cellen en B-cellen (CD19 /CD20): kwantitatieve criteria om de diagnostische opbrengst van endomyocardiale biopsie bij myocarditis te verbeteren, omvatten de Marburg-criteria, gebaseerd op de aanwezigheid van >14 mononucleaire leukocyten/mm2 op bioptische monsters, met de aanwezigheid van >7 T-lymfocyten per mm2. Deze criteria zijn overgenomen in een standpuntbepaling door de experts van de European Society of Cardiology). Aanvullend (voor speciale indicaties): multislice computertomografiescanning en/of magnetische resonantiebeeldvorming van het hart met intraveneus contrast met gadolinium (CAS: 88344-16-5), coronaire angiografie en myocardscintigrafie (voor patiënten met verdenking op coronaire hartziekte, hoge pretest waarschijnlijkheid van coronaire hartziekte meer dan 65%, positieve inspanningstest, coronaire atherosclerose op computertomografie of eerder myocardinfarct), genetische counseling (het proces van genetische counseling gaat over het delen van informatie over genetische en ziekterisico's op een manier die nuttig is voor een individu , koppel of gezin omgaat met een mogelijke oorzaak van genetisch bepaalde hartaandoeningen: hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechterventrikeldysplasie, canalopathie of restrictieve cardiomyopathie).

Endomyocardiale biopsie wordt uitgevoerd volgens indicaties ontwikkeld in de kliniek en in overeenstemming met de Europese aanbevelingen voor myocardbiopsie (2007).

In de tweede fase worden patiënten die virus-negatieve lymfatische myocarditis bevestigden tijdens endomyocardiale biopsie, opgenomen in de studie volgens de inclusie- en niet-inclusiecriteria. Alle patiënten ondertekenen geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek. De tweede fase omvat het bepalen van indicaties voor de benoeming van immunosuppressieve therapie (geverifieerde diagnose van ernstige en matige myocarditis, weerstand tegen standaard cardiotrope therapie gedurende 2 maanden, de afwezigheid van markers van actieve virale infectie in het bloed en viraal genoom in het myocardium ( adenovirus, enterovirus, citomegalovirus, Epstein-Barr-virus, humaan herpesvirus 6, hepatitis C-virus, het humaan immunodeficiëntievirus, influenza, coronavirus (MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2), met uitzondering van parvovirus B19 , de afwezigheid van andere actieve infectie). De verdeling in twee groepen wordt gemaakt door de onderzoeker. Alle patiënten zijn gematcht op geslacht en leeftijd. Als de patiënt eerder azathioprine heeft gekregen met onvoldoende effect of er waren bijwerkingen, dan wordt de patiënt opgenomen in de hoofdgroep en vice versa. De observatieperiode is minimaal 6 maanden. De frequentie van controleonderzoeken: 2 maanden na het begin van de therapie (met een stabiel beloop van myocarditis, onderzoeken worden bij verstek uitgevoerd): bloedonderzoek (algemeen, biochemisch), elektrocardiogram, 24-uurs monitoring van elektrocardiogram door Holter, transthoracale echocardiografie, bepaling van het niveau van anticardiale antilichamen in het bloed) en vervolgens elke 6 maanden (met een stabiel beloop van myocarditis, onderzoeken worden bij verstek uitgevoerd): bloedonderzoek (algemeen, biochemisch), elektrocardiogram, dagelijkse controle van elektrocardiogram door Holter, transthoracaal echocardiogram, bepaling van het niveau van anticardiale antilichamen in het bloed). observatie mediaan - een jaar. Statistische verwerking: softwarepakket SPSS versie 23.

Kwalitatieve, kwantitatieve variabelen:

Discrete gegevens worden gepresenteerd in de vorm van absolute waarden en percentages, continue gegevens - in de vorm van rekenkundig gemiddelde ± standaarddeviatie in het geval van normale verdeling of in de vorm van kwartielen 50 [25; 75], als de verdeling afwijkt van normaal.

Bepaling van het type distributie:

Om de normaliteit van de verdeling te beoordelen, zal de Kolmogorov-Smirnov-test worden gebruikt.

Vergelijking van indicatoren tussen groepen afhankelijk van het type distributie:

Vergelijking van patiënten per groep zal worden uitgevoerd met behulp van χ2 of Fisher's exact-test voor categorische dichotome variabelen, voor de rest - met behulp van de Student's t-test (met een normale verdeling en het aantal waarnemingen boven de 25) of Mann-Whitney U-test .

Overlevingsbeoordeling:

Overlevingsanalyse zal worden uitgevoerd met Kaplan-Meier-curven.

Regressie analyse:

Correlatieanalyse gevolgd door lineaire regressie zal worden uitgevoerd om mogelijke voorspellers van uitkomsten te identificeren.

Verschillen worden als significant beschouwd bij een significantieniveau van p≤0,05.