Micofenolato Mofetil Versus Azatioprina Nella Miocardite

Da ottobre 2020 a dicembre 2022, è previsto l'arruolamento di 50 pazienti in uno studio "caso-controllo" con diagnosi di miocardite linfocitica negativa al virus presso l'Ospedale Clinico Universitario n. 1, che soddisfano i criteri di inclusione. In questo studio, il conteggio del campione è impossibile e un tale numero di pazienti è spiegato sia dalla rarità della patologia che dalla costosa biopsia endomiocardica diagnostica per la conferma obbligatoria della diagnosi. Inoltre, i pazienti saranno divisi in 2 gruppi. Il gruppo principale è il metilprednisolone a una dose iniziale di 24-40 mg/die + micofenolato 2 g/die per os per 1 mese, seguito da una diminuzione della dose di metilprednisolone a una dose di mantenimento (4-8 mg/die). Il gruppo di confronto è il metilprednisolone alla dose iniziale di 24-40 mg/die per os in combinazione con azatioprina 2 mg/kg per os (100-150 mg/die). Tutti i pazienti riceveranno una terapia standard per l'insufficienza cardiaca inclusi beta-bloccanti, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o bloccanti del recettore dell'angiotensina II, antagonista del recettore dei mineralcorticoidi, inibitore del recettore dell'angiotensina-neprilisina (se richiesto), diuretici (se richiesto).

La prima fase è lo screening del paziente (anamnesi, nuovo ricovero con sospetta miocardite) che comprende l'esame per verificare la diagnosi di miocardite subacuta/cronica grave e moderata. Metodi di ricerca di base: anamnesi, esame obiettivo, esami del sangue (generali, biochimici), elettrocardiogramma, monitoraggio giornaliero dell'elettrocardiogramma mediante Holter, ecocardiografia transtoracica, determinazione del livello di anticorpi anticardio nel sangue: indipendentemente dal pasto, il sangue venoso viene raccolto in una provetta sterile, quindi lo stesso giorno viene trasportato in condizioni normali al laboratorio dell'ospedale clinico cittadino №52 per l'esame immunomorfologico. Valori di riferimento: anticorpi contro gli antigeni dei nuclei dei cardiomiociti (nessun titolo anticorpale), anticorpi contro gli antigeni endoteliali (titolo anticorpale 1:40), anticorpi contro gli antigeni dei cardiomiociti (titolo anticorpale 1:40), anticorpi contro gli antigeni della muscolatura liscia (titolo anticorpale 1:40 ), anticorpi contro gli antigeni delle fibre del sistema di conduzione cardiaco (titolo anticorpale 1:40) Biopsia endomiocardica del ventricolo destro con determinazione del genoma dei virus cardiotropici nel miocardio mediante reazione a catena della polimerasi, esame istologico standard (colorazione con ematossilina -eosina, secondo Van Gieson), anticorpi immunoistochimici specifici per leucociti (CD45), macrofagi (CD68), cellule T (CD3) e loro principali sottotipi, cellule helper (CD4) e citotossiche (CD8) e cellule B (CD19 /CD20): i criteri quantitativi per migliorare la resa diagnostica della biopsia endomiocardica nella miocardite includono i criteri di Marburg, basati sulla presenza di >14 leucociti mononucleati/mm2 su campioni bioptici, con la presenza di >7 linfociti T per mm2. Questi criteri sono stati adottati in una presa di posizione dagli esperti della Società Europea di Cardiologia). Inoltre (per indicazioni speciali): tomografia computerizzata multistrato e/o risonanza magnetica del cuore con contrasto endovenoso con gadolinio (CAS: 88344-16-5), angiografia coronarica e scintigrafia miocardica (per pazienti con sospetta malattia coronarica, alta probabilità pre-test di malattia coronarica superiore al 65%, test da sforzo positivo, aterosclerosi coronarica alla tomografia computerizzata o precedente infarto miocardico), consulenza genetica (il processo di consulenza genetica riguarda la condivisione di informazioni sui rischi genetici e di malattia in modo utile per un individuo , coppia o famiglia affrontano una possibile causa di malattie cardiache geneticamente determinate: cardiomiopatia ipertrofica, displasia ventricolare destra aritmogena, canalopatia o cardiomiopatia restrittiva).

La biopsia endomiocardica viene eseguita secondo le indicazioni sviluppate in clinica e coerenti con le raccomandazioni europee per la biopsia miocardica (2007).

Nella seconda fase, i pazienti che hanno confermato miocardite linfocitica negativa al virus durante la biopsia endomiocardica, sono inclusi nello studio secondo i criteri di inclusione e non inclusione. Tutti i pazienti firmano il consenso informato per partecipare allo studio. La seconda fase prevede la determinazione delle indicazioni per la nomina della terapia immunosoppressiva (diagnosi verificata di miocardite grave e moderata, resistenza alla terapia cardiotropica standard per 2 mesi, assenza di marcatori di infezione virale attiva nel sangue e genoma virale nel miocardio ( adenovirus, enterovirus, citomegalovirus, virus di Epstein-Barr, virus dell'herpes umano 6, virus dell'epatite C, virus dell'immunodeficienza umana, influenza, coronavirus (MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2), ad eccezione del parvovirus B19 , l'assenza di altra infezione attiva). La distribuzione in due gruppi è fatta dal ricercatore. Tutti i pazienti sono abbinati per sesso ed età. Se il paziente ha precedentemente ricevuto azatioprina con effetto insufficiente o erano presenti effetti collaterali, il paziente viene incluso nel gruppo principale e viceversa. Il periodo di osservazione è di almeno 6 mesi. La frequenza degli esami di controllo: 2 mesi dopo l'inizio della terapia (con un decorso stabile della miocardite, gli studi vengono eseguiti in contumacia): esami del sangue (generali, biochimici), elettrocardiogramma, monitoraggio dell'elettrocardiogramma 24 ore su 24 mediante Holter, ecocardiografia transtoracica, determinazione del livello di anticorpi anticardiaci nel sangue) e poi ogni 6 mesi (con un decorso stabile della miocardite, gli studi vengono eseguiti in contumacia): esami del sangue (generali, biochimici), elettrocardiogramma, monitoraggio giornaliero dell'elettrocardiogramma mediante Holter, ecocardiogramma transtoracico, determinazione del livello di anticorpi anticardiaci nel sangue). mediana di osservazione - un anno. Elaborazione statistica: pacchetto software SPSS versione 23.

Variabili qualitative, quantitative:

I dati discreti saranno presentati sotto forma di valori assoluti e percentuali, dati continui - sotto forma di media aritmetica ± deviazione standard nel caso di distribuzione normale o sotto forma di quartili 50 [25; 75], se la distribuzione differisce dal normale.

Determinazione del tipo di distribuzione:

Per valutare la normalità della distribuzione verrà utilizzato il test di Kolmogorov-Smirnov.

Confronto degli indicatori tra i gruppi in base al tipo di distribuzione:

Il confronto dei pazienti per gruppi sarà effettuato utilizzando χ2 o il test esatto di Fisher per variabili dicotomiche categoriche, per il resto - utilizzando il test t di Student (con una distribuzione normale e il numero di osservazioni superiore a 25) o il test U di Mann-Whitney .

Valutazione della sopravvivenza:

L'analisi di sopravvivenza sarà effettuata con curve di Kaplan-Meier.

Analisi di regressione:

Verrà eseguita un'analisi di correlazione seguita da regressione lineare per identificare possibili predittori di risultati.

Le differenze saranno considerate significative a un livello di significatività di p≤0,05.