Micofenolato de mofetilo versus azatioprina en la miocarditis

De octubre de 2020 a diciembre de 2022, se tiene previsto inscribir a 50 pacientes en estudio “caso-control” con diagnóstico de miocarditis linfocítica viral negativa en el Hospital Clínico Universitario N° 1, que cumplan con los criterios de inclusión. En este estudio, el recuento de la muestra es imposible y tal número de pacientes se explica tanto por la rareza de la patología como por la costosa biopsia diagnóstica endomiocárdica para la confirmación obligatoria del diagnóstico. Además, los pacientes se dividirán en 2 grupos. El grupo principal es la metilprednisolona a una dosis inicial de 24-40 mg/día + micofenolato 2 g/día por vía oral durante 1 mes, seguido de una disminución de la dosis de metilprednisolona a una dosis de mantenimiento (4-8 mg/día). El grupo de comparación es la metilprednisolona a una dosis inicial de 24-40 mg/día por vía oral en combinación con azatioprina 2 mg/kg por vía oral (100-150 mg/día). Todos los pacientes recibirán una terapia estándar para la insuficiencia cardíaca que incluye bloqueadores beta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina II, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, inhibidores de los receptores de angiotensina-neprilisina (si es necesario), diuréticos (si es necesario).

La primera etapa es el cribado del paciente (historial médico, recién ingresado con sospecha de miocarditis) que incluye exploración para verificar el diagnóstico de miocarditis subaguda/crónica grave y moderada. Métodos básicos de investigación: anamnesis, examen físico, análisis de sangre (general, bioquímico), electrocardiograma, seguimiento diario de electrocardiograma por Holter, ecocardiografía transtorácica, determinación del nivel de anticuerpos anticardiacos en la sangre: independientemente de la comida, la sangre venosa se recolecta en un tubo de ensayo estéril, luego, el mismo día, se transporta en condiciones normales al laboratorio del hospital clínico de la ciudad №52 para el examen inmunomorfológico. Valores de referencia: anticuerpos contra antígenos de núcleos de cardiomiocitos (sin título de anticuerpos), anticuerpos contra antígenos endoteliales (título de anticuerpos 1:40), anticuerpos contra antígenos de cardiomiocitos (título de anticuerpos 1:40), anticuerpos contra antígenos de músculo liso (título de anticuerpos 1:40 ), anticuerpos contra los antígenos de las fibras del sistema de conducción cardiaco (título de anticuerpos 1:40) Biopsia endomiocárdica del ventrículo derecho con determinación del genoma de los virus cardiotrópicos en el miocardio por reacción en cadena de la polimerasa, examen histológico estándar (tinción con hematoxilina -eosina, según Van Gieson), anticuerpos inmunohistoquímicos específicos para leucocitos (CD45), macrófagos (CD68), células T (CD3) y sus principales subtipos, células auxiliares (CD4) y ​​citotóxicas (CD8), y células B (CD19 /CD20): los criterios cuantitativos para mejorar el rendimiento diagnóstico de la biopsia endomiocárdica en la miocarditis incluyen los criterios de Marburg, basados ​​en la presencia de >14 leucocitos mononucleares/mm2 en muestras biópticas, con la presencia de >7 linfocitos T por mm2. Estos criterios fueron adoptados en una declaración de posición de los expertos de la Sociedad Europea de Cardiología). Adicionalmente (para indicaciones especiales): tomografía computarizada multicorte y/o resonancia magnética del corazón con contraste intravenoso con gadolinio (CAS: 88344-16-5), angiografía coronaria y gammagrafía miocárdica (para pacientes con sospecha de enfermedad arterial coronaria, alta probabilidad previa a la prueba de enfermedad coronaria superior al 65 %, prueba de ejercicio positiva, aterosclerosis coronaria en la tomografía computarizada o infarto de miocardio previo), asesoramiento genético (el proceso de asesoramiento genético consiste en compartir información sobre los riesgos genéticos y de enfermedades de una manera útil para un individuo , pareja o familia se enfrenta a una posible causa de cardiopatías genéticamente determinadas: miocardiopatía hipertrófica, displasia arritmogénica del ventrículo derecho, canalopatía o miocardiopatía restrictiva).

La biopsia endomiocárdica se realiza de acuerdo con las indicaciones desarrolladas en la clínica y de acuerdo con las recomendaciones europeas para la biopsia de miocardio (2007).

En la segunda etapa, los pacientes que confirmaron miocarditis linfocítica viral negativa durante la biopsia endomiocárdica, se incluyen en el estudio de acuerdo con los criterios de inclusión y no inclusión. Todos los pacientes firman el consentimiento informado para participar en el estudio. La segunda etapa implica la determinación de indicaciones para el nombramiento de terapia inmunosupresora (diagnóstico verificado de miocarditis severa y moderada, resistencia a la terapia cardiotrópica estándar durante 2 meses, ausencia de marcadores de infección viral activa en la sangre y genoma viral en el miocardio ( adenovirus, enterovirus, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus del herpes humano 6, virus de la hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana, gripe, coronavirus (MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2), excepto parvovirus B19 , la ausencia de otra infección activa). La distribución en dos grupos la hace el investigador. Todos los pacientes están emparejados por sexo y edad. Si el paciente ha recibido previamente azatioprina con efecto insuficiente o efectos secundarios presentes, entonces el paciente se incluye en el grupo principal y viceversa. El período de observación es de al menos 6 meses. La frecuencia de los exámenes de control: 2 meses después del inicio de la terapia (con un curso estable de miocarditis, los estudios se realizan en ausencia): análisis de sangre (general, bioquímico), electrocardiograma, monitoreo de electrocardiograma de 24 horas por Holter, ecocardiografía transtorácica, determinación del nivel de anticuerpos anticardiacos en la sangre) y luego cada 6 meses (con un curso estable de miocarditis, los estudios se realizan en ausencia): análisis de sangre (general, bioquímico), electrocardiograma, control diario de electrocardiograma por Holter, ecocardiograma transtorácico, determinación del nivel de anticuerpos anticardiacos en la sangre). mediana de observación - un año. Procesamiento estadístico: paquete de software SPSS versión 23.

Variables cualitativas, cuantitativas:

Los datos discretos se presentarán en forma de valores absolutos y porcentajes, los datos continuos - en forma de media aritmética ± desviación estándar en el caso de distribución normal o en forma de cuartiles 50 [25; 75], si la distribución difiere de la normal.

Determinación del tipo de distribución:

Para evaluar la normalidad de la distribución se utilizará la prueba de Kolmogorov-Smirnov.

Comparación de indicadores entre grupos según el tipo de distribución:

La comparación de los pacientes por grupos se realizará mediante la χ2 o el test exacto de Fisher para variables categóricas dicotómicas, para el resto mediante el test de la t de Student (con distribución normal y número de observaciones superior a 25) o el test de la U de Mann-Whitney .

Evaluación de supervivencia:

El análisis de supervivencia se realizará con curvas de Kaplan-Meier.

Análisis de regresión:

Se realizará un análisis de correlación seguido de una regresión lineal para identificar posibles predictores de resultados.

Las diferencias se considerarán significativas a un nivel de significación de p≤0,05.