Micophenolat Mofetil versus Azathioprin bei Myokarditis

Von Oktober 2020 bis Dezember 2022 ist die Aufnahme von 50 Patienten in eine „Fall-Kontroll“-Studie mit diagnostizierter virusnegativer lymphatischer Myokarditis am Universitätsklinikum Nr. 1 geplant, die die Einschlusskriterien erfüllen. In dieser Studie ist es unmöglich, die Probe zu zählen, und eine solche Anzahl von Patienten erklärt sich sowohl durch die Seltenheit der Pathologie als auch durch die teure diagnostische Endomyokardbiopsie zur obligatorischen Bestätigung der Diagnose. Außerdem werden die Patienten in 2 Gruppen eingeteilt. Die Hauptgruppe ist Methylprednisolon mit einer Anfangsdosis von 24-40 mg / Tag + Mycophenolat 2 g / Tag per os für 1 Monat, gefolgt von einer Verringerung der Methylprednisolon-Dosis auf eine Erhaltungsdosis (4-8 mg / Tag). Die Vergleichsgruppe ist Methylprednisolon mit einer Anfangsdosis von 24–40 mg/Tag per os in Kombination mit Azathioprin 2 mg/kg per os (100–150 mg/Tag). Alle Patienten erhalten eine Standardtherapie gegen Herzinsuffizienz, einschließlich Betablocker, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (falls erforderlich), Diuretika (falls erforderlich).

Die erste Stufe ist das Patientenscreening (Anamnese, Neuaufnahme mit Verdacht auf Myokarditis), das eine Untersuchung zur Sicherung der Diagnose einer schweren und mittelschweren subakuten/chronischen Myokarditis umfasst. Methoden der Grundlagenforschung: Anamnese, körperliche Untersuchung, Bluttests (allgemein, biochemisch), Elektrokardiogramm, tägliche Überwachung des Elektrokardiogramms durch Holter, transthorakale Echokardiographie, Bestimmung des Spiegels antikardialer Antikörper im Blut: Unabhängig von der Mahlzeit wird venöses Blut entnommen ein steriles Reagenzglas, dann wird es am selben Tag unter normalen Bedingungen in das Labor des städtischen klinischen Krankenhauses Nr. 52 zur immunmorphologischen Untersuchung transportiert. Referenzwerte: Antikörper gegen Antigene der Kardiomyozytenkerne (kein Antikörpertiter), Antikörper gegen endotheliale Antigene (Antikörpertiter 1:40), Antikörper gegen Kardiomyozytenantigene (Antikörpertiter 1:40), Antikörper gegen Antigene der glatten Muskulatur (Antikörpertiter 1:40 ), Antikörper gegen die Antigene der Fasern des Erregungsleitungssystems des Herzens (Antikörpertiter 1:40) Endomyokardbiopsie des rechten Ventrikels mit Bestimmung des Genoms kardiotroper Viren im Myokard mittels Polymerase-Kettenreaktion, histologische Standarduntersuchung (Färbung mit Hämatoxylin -Eosin nach Van Gieson), immunhistochemisch spezifische Antikörper für Leukozyten (CD45), Makrophagen (CD68), T-Zellen (CD3) und ihre wichtigsten Subtypen, Helfer- (CD4) und zytotoxische (CD8) Zellen sowie B-Zellen (CD19 /CD20): Zu den quantitativen Kriterien zur Verbesserung der diagnostischen Aussagekraft der Endomyokardbiopsie bei Myokarditis gehören die Marburg-Kriterien, basierend auf dem Vorhandensein von >14 mononukleären Leukozyten/mm2 auf bioptischen Proben, mit der Vorhandensein von >7 T-Lymphozyten pro mm2. Diese Kriterien wurden in einer Stellungnahme der Experten der European Society of Cardiology übernommen). Zusätzlich (bei besonderer Indikation): Mehrzeilen-Computertomographie und/oder Magnetresonanztomographie des Herzens mit intravenöser Kontrastierung mit Gadolinium (CAS: 88344-16-5), Koronarangiographie und Myokardszintigraphie (bei Patienten mit Verdacht auf koronare Herzkrankheit, hoch Vortestwahrscheinlichkeit einer koronaren Herzkrankheit von mehr als 65 %, positiver Belastungstest, koronare Atherosklerose in der Computertomographie oder früherer Myokardinfarkt), genetische Beratung (bei der genetischen Beratung geht es darum, Informationen über genetische und Krankheitsrisiken in einer Weise auszutauschen, die für eine Person nützlich ist , Paar oder Familie mit einer möglichen Ursache genetisch bedingter Herzerkrankungen zurechtkommt: hypertrophe Kardiomyopathie, arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie, Kanalopathie oder restriktive Kardiomyopathie).

Die Endomyokardbiopsie wird gemäß den in der Klinik entwickelten Indikationen und im Einklang mit den europäischen Empfehlungen für die Myokardbiopsie (2007) durchgeführt.

In der zweiten Phase werden Patienten, die während einer Endomyokardbiopsie eine virusnegative lymphozytäre Myokarditis bestätigt haben, gemäß den Einschluss- und Nichteinschlusskriterien in die Studie aufgenommen. Alle Patienten unterschreiben ihre Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie. Die zweite Stufe umfasst die Bestimmung von Indikationen für die Ernennung einer immunsuppressiven Therapie (bestätigte Diagnose einer schweren und mittelschweren Myokarditis, Resistenz gegen eine kardiotrope Standardtherapie für 2 Monate, das Fehlen von Markern einer aktiven Virusinfektion im Blut und Virusgenom im Myokard ( Adenovirus, Enterovirus, Citomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, humanes Herpesvirus 6, Hepatitis-C-Virus, humanes Immunschwächevirus, Influenza, Coronavirus (MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2), mit Ausnahme von Parvovirus B19 , das Fehlen einer anderen aktiven Infektion). Die Aufteilung in zwei Gruppen erfolgt durch den Forscher. Alle Patienten werden nach Geschlecht und Alter gematcht. Wenn der Patient zuvor Azathioprin mit unzureichender Wirkung erhalten hat oder Nebenwirkungen vorlagen, wird der Patient in die Hauptgruppe aufgenommen und umgekehrt. Der Beobachtungszeitraum beträgt mindestens 6 Monate. Die Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen: 2 Monate nach Therapiebeginn (bei stabilem Verlauf der Myokarditis werden Studien in Abwesenheit durchgeführt): Blutuntersuchungen (allgemein, biochemisch), Elektrokardiogramm, 24-Stunden-Überwachung des Elektrokardiogramms durch Holter, transthorakale Echokardiographie, Bestimmung des Spiegels antikardialer Antikörper im Blut) und dann alle 6 Monate (bei stabilem Verlauf der Myokarditis werden Studien in Abwesenheit durchgeführt): Bluttests (allgemein, biochemisch), Elektrokardiogramm, tägliche Überwachung des Elektrokardiogramms durch Holter, transthorakales Echokardiogramm, Bestimmung des Spiegels antikardialer Antikörper im Blut). Beobachtungsmedian - ein Jahr. Statistische Verarbeitung: Softwarepaket SPSS Version 23.

Qualitative, quantitative Variablen:

Diskrete Daten werden in Form von absoluten Werten und Prozentzahlen, kontinuierliche Daten in Form von arithmetischem Mittelwert ± Standardabweichung bei Normalverteilung oder in Form von Quartilen dargestellt 50 [25; 75], wenn die Verteilung von der Normalverteilung abweicht.

Bestimmung der Verteilungsart:

Um die Normalität der Verteilung zu beurteilen, wird der Kolmogorov-Smirnov-Test verwendet.

Vergleich der Indikatoren zwischen Gruppen je nach Art der Verteilung:

Der Vergleich der Patienten nach Gruppen wird unter Verwendung von χ2 oder dem exakten Test von Fisher für kategoriale dichotome Variablen durchgeführt, für den Rest - unter Verwendung des Student-t-Tests (mit einer Normalverteilung und einer Anzahl von Beobachtungen über 25) oder eines Mann-Whitney-U-Tests .

Überlebensbewertung:

Die Überlebensanalyse wird mit Kaplan-Meier-Kurven durchgeführt.

Regressionsanalyse:

Es wird eine Korrelationsanalyse gefolgt von einer linearen Regression durchgeführt, um mögliche Prädiktoren für die Ergebnisse zu identifizieren.

Unterschiede werden bei einem Signifikanzniveau von p≤0,05 als signifikant angesehen.