Micofenolát mofetil versus azathioprin u myokarditidy

Od října 2020 do prosince 2022 je plánováno zařazení 50 pacientů do studie „case-control“ s diagnózou virově negativní lymfocytární myokarditida ve Fakultní klinické nemocnici č. 1, kteří splňují kritéria zařazení. V této studii je sčítání vzorku nemožné a takový počet pacientů je vysvětlen jak vzácností patologie, tak nákladnou diagnostickou endomyokardiální biopsií pro povinné potvrzení diagnózy. Dále budou pacienti rozděleni do 2 skupin. Hlavní skupinou je methylprednisolon v počáteční dávce 24-40 mg/den + mykofenolát 2 g/den per os po dobu 1 měsíce, s následným snížením dávky methylprednisolonu na udržovací dávku (4-8 mg/den). Srovnávací skupinou je methylprednisolon v počáteční dávce 24-40 mg/den per os v kombinaci s azathioprinem 2 mg/kg per os (100-150 mg/den). Všichni pacienti dostanou standardní léčbu srdečního selhání včetně beta-blokátorů, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu nebo blokátoru receptoru angiotenzinu II, antagonisty mineralokortikoidních receptorů, inhibitoru angiotenzinového receptoru-neprilysinu (je-li to nutné), diuretik (je-li to nutné).

První fází je screening pacienta (anamnéza, nově přijatý s podezřením na myokarditidu), který zahrnuje vyšetření k ověření diagnózy těžké a středně těžké subakutní/chronické myokarditidy. Základní metody výzkumu: anamnéza, fyzikální vyšetření, krevní testy (celkové, biochemické), elektrokardiogram, denní monitorování elektrokardiogramu Holterem, transtorakální echokardiografie, stanovení hladiny antikardiálních protilátek v krvi: bez ohledu na jídlo se odebírá žilní krev v sterilní zkumavku, poté je ještě tentýž den transportován za normálních podmínek do laboratoře městské klinické nemocnice č. 52 k imunomorfologickému vyšetření. Referenční hodnoty: protilátky proti antigenům jader kardiomyocytů (bez titru protilátek), protilátky proti endoteliálním antigenům (titr protilátek 1:40), protilátky proti antigenům kardiomyocytů (titr protilátek 1:40), protilátky proti antigenům hladkého svalstva (titr protilátek 1:40 ), protilátky proti antigenům vláken převodního systému srdeční (titr protilátek 1:40) Endomyokardiální biopsie pravé komory se stanovením genomu kardiotropních virů v myokardu polymerázovou řetězovou reakcí, standardní histologické vyšetření (barvení hematoxylinem -eosin, podle Van Giesona), imunohistochemicky specifické protilátky pro leukocyty (CD45), makrofágy (CD68), T buňky (CD3) a jejich hlavní podtypy, pomocné (CD4) a cytotoxické (CD8) buňky a B buňky (CD19 /CD20): kvantitativní kritéria pro zlepšení diagnostické výtěžnosti endomyokardiální biopsie u myokarditidy zahrnují Marburgova kritéria založená na přítomnosti >14 mononukleárních leukocytů/mm2 na bioptických vzorcích, přičemž přítomnost >7 T lymfocytů na mm2. Tato kritéria byla přijata ve stanovisku expertů Evropské kardiologické společnosti). Dodatečně (pro zvláštní indikace): víceřezové počítačové tomografické skenování a/nebo magnetické rezonanční zobrazení srdce s intravenózním kontrastem s gadoliniem (CAS: 88344-16-5), koronarografie a scintigrafie myokardu (pro pacienty s podezřením na onemocnění koronárních tepen, vysok. předtestová pravděpodobnost ischemické choroby srdeční více než 65 %, pozitivní zátěžový test, koronární ateroskleróza na počítačové tomografii nebo předchozím infarktu myokardu), genetické poradenství (proces genetického poradenství je o sdílení informací týkajících se genetických rizik a rizik onemocnění způsobem užitečným pro jednotlivce , pár nebo rodina se vyrovnává s možnou příčinou geneticky podmíněných srdečních chorob: hypertrofická kardiomyopatie, arytmogenní dysplazie pravé komory, kanalopatie nebo restriktivní kardiomyopatie).

Endomyokardiální biopsie se provádí podle indikací vyvinutých na klinice a v souladu s evropskými doporučeními pro biopsii myokardu (2007).

Ve druhé fázi jsou do studie zařazeni pacienti, kteří během endomyokardiální biopsie potvrdili virově negativní lymfocytární myokarditidu podle kritérií pro zařazení a nezařazení. Všichni pacienti podepíší informovaný souhlas s účastí ve studii. Druhá fáze zahrnuje stanovení indikací pro jmenování imunosupresivní terapie (ověřená diagnóza těžké a středně těžké myokarditidy, rezistence na standardní kardiotropní terapii po dobu 2 měsíců, nepřítomnost markerů aktivní virové infekce v krvi a virového genomu v myokardu ( adenovirus, enterovirus, citomegalovirus, virus Epstein-Barrové, lidský herpes virus 6, virus hepatitidy C, virus lidské imunodeficience, chřipka, koronavirus (MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2), s výjimkou parvoviru B19 nepřítomnost jiné aktivní infekce). Rozdělení do dvou skupin provádí výzkumník. Všichni pacienti se shodují podle pohlaví a věku. Pokud pacient dříve užíval azathioprin s nedostatečným účinkem nebo byly přítomny nežádoucí účinky, pak je pacient zařazen do hlavní skupiny a naopak. Doba pozorování je minimálně 6 měsíců. Frekvence kontrolních vyšetření: 2 měsíce po zahájení terapie (při stabilním průběhu myokarditidy, studie se provádějí v nepřítomnosti): krevní testy (celkové, biochemické), elektrokardiogram, 24hodinové monitorování elektrokardiogramu Holterem, transtorakální echokardiografie, stanovení hladiny antikardiálních protilátek v krvi) a poté každých 6 měsíců (při stabilním průběhu myokarditidy se studie provádějí v nepřítomnosti): krevní testy (všeobecné, biochemické), elektrokardiogram, denní monitorování elektrokardiogramu Holterem, transtorakální echokardiogram, stanovení hladiny antikardiálních protilátek v krvi). pozorovací medián - jeden rok. Statistické zpracování: softwarový balík SPSS verze 23.

Kvalitativní, kvantitativní proměnné:

Diskrétní data budou prezentována ve formě absolutních hodnot a procent, spojitá data - ve formě aritmetického průměru ± směrodatná odchylka v případě normálního rozdělení nebo ve formě kvartilů 50 [25; 75], pokud se rozdělení liší od normálního.

Určení typu distribuce:

K posouzení normality rozdělení bude použit Kolmogorov-Smirnovův test.

Porovnání ukazatelů mezi skupinami v závislosti na typu distribuce:

Porovnání pacientů podle skupin bude provedeno pomocí χ2 nebo Fisherova exaktního testu pro kategorické dichotomické proměnné, pro zbytek pomocí Studentova t-testu (s normálním rozdělením a počtem pozorování nad 25) nebo Mann-Whitneyho U-testu .

Hodnocení přežití:

Analýza přežití bude provedena pomocí Kaplan-Meierových křivek.

Regresní analýza:

Pro identifikaci možných prediktorů výsledků bude provedena korelační analýza následovaná lineární regresí.

Rozdíly budou považovány za významné na hladině významnosti p≤0,05.