Mikofenolan mofetylu kontra azatiopryna w zapaleniu mięśnia sercowego

Od października 2020 r. do grudnia 2022 r. planuje się włączenie do badania „case-control” 50 pacjentów z rozpoznaniem wirusoujemnego limfocytarnego zapalenia mięśnia sercowego w Uniwersyteckim Szpitalu Klinicznym nr 1, którzy spełniają kryteria włączenia. W tym badaniu policzenie próbki jest niemożliwe, a tak dużą liczbę pacjentów tłumaczy się zarówno rzadkością patologii, jak i kosztowną diagnostyczną biopsją endomiokardialną w celu obowiązkowego potwierdzenia rozpoznania. Ponadto pacjenci zostaną podzieleni na 2 grupy. Główną grupą jest metyloprednizolon w dawce początkowej 24-40 mg/dobę + mykofenolan 2 g/dobę doustnie przez 1 miesiąc, a następnie zmniejszenie dawki metyloprednizolonu do dawki podtrzymującej (4-8 mg/dobę). Grupą porównawczą jest metyloprednizolon w dawce początkowej 24-40 mg/dobę doustnie w skojarzeniu z azatiopryną 2 mg/kg doustnie (100-150 mg/dobę). Wszyscy pacjenci otrzymają standardową terapię niewydolności serca, w tym leki beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny lub blokery receptora angiotensyny II, antagonistę receptora mineralokortykoidowego, inhibitor receptora angiotensyny-neprylizyny (w razie potrzeby), leki moczopędne (w razie potrzeby).

Pierwszym etapem jest badanie przesiewowe pacjenta (wywiad lekarski, nowo przyjęty z podejrzeniem zapalenia mięśnia sercowego), które obejmuje badanie w celu weryfikacji rozpoznania ciężkiego i umiarkowanego podostrego/przewlekłego zapalenia mięśnia sercowego. Podstawowe metody badawcze: wywiad, badanie przedmiotowe, badania krwi (ogólne, biochemiczne), EKG, codzienne monitorowanie EKG metodą Holtera, echokardiografia przezklatkowa, oznaczanie poziomu przeciwciał przeciwsercowych we krwi: niezależnie od posiłku krew żylną pobiera się w sterylną probówkę, następnie tego samego dnia jest transportowana w normalnych warunkach do laboratorium miejskiego szpitala klinicznego nr 52 w celu wykonania badań immunomorfologicznych. Wartości referencyjne: przeciwciała na antygeny jąder kardiomiocytów (brak miana przeciwciał), przeciwciała na antygeny śródbłonka (miano przeciwciał 1:40), przeciwciała na antygeny kardiomiocytów (miano przeciwciał 1:40), przeciwciała na antygeny mięśni gładkich (miano przeciwciał 1:40) ), przeciwciała przeciwko antygenom włókien układu przewodzącego serca (miano przeciwciał 1:40) Biopsja endomiokardialna prawej komory z oznaczeniem genomu wirusów kardiotropowych w mięśniu sercowym metodą reakcji łańcuchowej polimerazy, standardowe badanie histologiczne (barwienie hematoksyliną -eozyna, według Van Giesona), przeciwciała immunohistochemiczne specyficzne dla leukocytów (CD45), makrofagów (CD68), komórek T (CD3) i ich głównych podtypów, komórek pomocniczych (CD4) i cytotoksycznych (CD8) oraz komórek B (CD19 /CD20): kryteria ilościowe poprawiające wydajność diagnostyczną biopsji endomiokardialnej w zapaleniu mięśnia sercowego obejmują kryteria Marburga, oparte na obecności >14 jednojądrzastych leukocytów/mm2 w próbkach biopsyjnych, z obecność >7 limfocytów T na mm2. Kryteria te zostały przyjęte w stanowisku ekspertów Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego). Dodatkowo (dla wskazań specjalnych): wielorzędowa tomografia komputerowa i/lub rezonans magnetyczny serca z dożylnym podaniem środka kontrastowego z gadolinem (CAS: 88344-16-5), koronarografia i scyntygrafia mięśnia sercowego (u pacjentów z podejrzeniem choroby wieńcowej, wysokim prawdopodobieństwo wystąpienia choroby niedokrwiennej serca powyżej 65%, pozytywny test wysiłkowy, miażdżyca tętnic wieńcowych w tomografii komputerowej lub przebyty zawał mięśnia sercowego), poradnictwo genetyczne (proces poradnictwa genetycznego polega na przekazywaniu informacji dotyczących ryzyka genetycznego i chorobowego w sposób użyteczny dla danej osoby , para lub rodzina radzi sobie z możliwą przyczyną genetycznie uwarunkowanych chorób serca: kardiomiopatią przerostową, arytmogenną dysplazją prawej komory, kanałopatią lub kardiomiopatią restrykcyjną).

Biopsja wsierdzia jest wykonywana zgodnie ze wskazaniami opracowanymi w klinice i zgodnymi z europejskimi zaleceniami dotyczącymi biopsji mięśnia sercowego (2007).

W drugim etapie do badania włączani są chorzy, u których w biopsji endomiokardialnej potwierdzono wiruso-ujemne limfocytarne zapalenie mięśnia sercowego, zgodnie z kryteriami włączenia i niewłączenia. Wszyscy pacjenci podpisują świadomą zgodę na udział w badaniu. Drugi etap polega na określeniu wskazań do powołania terapii immunosupresyjnej (potwierdzona diagnoza ciężkiego i umiarkowanego zapalenia mięśnia sercowego, oporność na standardowe leczenie kardiotropowe przez 2 miesiące, brak markerów aktywnego zakażenia wirusowego we krwi i genomu wirusa w mięśniu sercowym ( adenowirus, enterowirus, wirus cytomegalii, wirus Epsteina-Barra, ludzki wirus opryszczki 6, wirus zapalenia wątroby typu C, ludzki wirus niedoboru odporności, grypa, koronawirus (MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2), z wyjątkiem parwowirusa B19 , brak innej aktywnej infekcji). Podziału na dwie grupy dokonuje badacz. Wszyscy pacjenci są dobrani pod względem płci i wieku. Jeśli pacjent otrzymywał wcześniej azatioprynę z niewystarczającym efektem lub występowały działania niepożądane, wówczas pacjent jest zaliczany do grupy głównej i odwrotnie. Okres obserwacji wynosi co najmniej 6 miesięcy. Częstotliwość badań kontrolnych: 2 miesiące po rozpoczęciu terapii (przy stabilnym przebiegu zapalenia mięśnia sercowego badania wykonywane zaocznie): badania krwi (ogólne, biochemiczne), elektrokardiogram, całodobowe monitorowanie elektrokardiogramu metodą Holtera, echokardiografia przezklatkowa, oznaczanie poziomu przeciwciał przeciwsercowych we krwi), a następnie co 6 miesięcy (przy stabilnym przebiegu zapalenia mięśnia sercowego badania wykonywane są zaocznie): badania krwi (ogólne, biochemiczne), elektrokardiogram, codzienne monitorowanie elektrokardiogramu metodą Holtera, echokardiogram przezklatkowy, oznaczanie poziomu przeciwciał przeciwsercowych we krwi). mediana obserwacji - jeden rok. Przetwarzanie statystyczne: pakiet oprogramowania SPSS w wersji 23.

Zmienne jakościowe, ilościowe:

Dane dyskretne będą prezentowane w postaci wartości bezwzględnych i procentowych, dane ciągłe – w postaci średniej arytmetycznej ± odchylenie standardowe w przypadku rozkładu normalnego lub w postaci kwartyli 50 [25; 75], jeśli rozkład różni się od normalnego.

Określenie rodzaju dystrybucji:

Do oceny normalności rozkładu wykorzystany zostanie test Kołmogorowa-Smirnowa.

Porównanie wskaźników pomiędzy grupami w zależności od rodzaju rozkładu:

Porównanie pacjentów według grup zostanie przeprowadzone za pomocą testu χ2 lub testu dokładnego Fishera dla kategorycznych zmiennych dychotomicznych, dla pozostałych - za pomocą testu t-Studenta (o rozkładzie normalnym i liczbie obserwacji powyżej 25) lub testu U Manna-Whitneya .

Ocena przeżycia:

Analiza przeżycia zostanie przeprowadzona z wykorzystaniem krzywych Kaplana-Meiera.

Analiza regresji:

Przeprowadzona zostanie analiza korelacji, a następnie regresja liniowa w celu zidentyfikowania możliwych predyktorów wyników.

Różnice zostaną uznane za istotne na poziomie istotności p≤0,05.