Une étude de phase III pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du penpulimab dans le lymphome de Hodgkin classique récidivant et réfractaire

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé écrit signé (ICF).
2. Âge ≥ 18 ans au moment de l'inscription, homme ou femme.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Espérance de vie ≥ 3 mois.
5. Lymphome de Hodgkin classique confirmé histologiquement (cHL).

6. LHc en rechute (progression de la maladie pendant ou après le traitement le plus récent) ou réfractaire (incapacité à obtenir une RC ou une RP après le traitement le plus récent) et répondant à l'un des critères suivants :

   1. Sujets ayant reçu une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (ASCT) après une chimiothérapie de rattrapage, suivie d'une rechute ou d'une progression.
   2. Pour les sujets qui n'ont pas reçu d'ASCT, il est nécessaire d'avoir au moins 2 lignes de chimiothérapie systémique antérieure. Les sujets réfractaires sont définis comme un échec à obtenir une RP après au moins 2 cycles de chimiothérapie, ou un échec à obtenir une RC après au moins 4 cycles de chimiothérapie. Si la meilleure réponse au traitement est la MP ou si le motif d'arrêt du traitement est la MP, le sujet est considéré comme réfractaire sans condition sur le nombre de cycles de traitement reçu.
7. Avoir au moins une lésion mesurable selon la classification de Lugano 2014.

8. Avoir une fonction hématologique et organique adéquate telle que définie ci-dessous :

   1. Hématologie (un traitement de soutien avec des composants sanguins anguleux ou des facteurs de croissance cellulaire n'est pas autorisé dans les 7 jours précédant le test de laboratoire d'inscription) : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, nombre de plaquettes ≥ 75 x 109/L, hémoglobine ≥ 80 g/L .
   2. Rein : Créatinine sérique ≤ 1,5 X LSN et DFG estimé (selon l'équation de Cockroft-Gault) ≥ 50 ml/min.
   3. Foie : Bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN, AST/ALT ≤ 2,5 X LSN.
   4. Coagulation : rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN.
9. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent être testées pour une grossesse sérique ou urinaire négative dans les 3 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. WOCBP sera invité à adhérer à la contraception pendant le traitement et pendant au moins 150 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les sujets masculins qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant le traitement et pendant au moins 150 jours après avoir reçu la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Les lymphocytes nodulaires sont des lymphomes non hodgkiniens ou des lymphomes de la zone grise.
2. Invasion lymphome du système nerveux central.
3. Avoir reçu un traitement expérimental ou un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
4. Inscrit dans une autre étude clinique en même temps, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou en période de suivi pour les études interventionnelles.
5. La dernière radiothérapie ou la dernière thérapie antitumorale (chimiothérapie, embolisation tumorale, etc.) a été administrée dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
6. Exposition antérieure à tout anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou cible médicamenteuse pour les voies de co-stimulation ou de point de contrôle des cellules T, telles que ICOS ou agonistes (par exemple, CD40, CD137, GITR et OX40…).
7. - Sujets atteints d'une autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le carcinome épidermoïde basal ou cutané, le cancer superficiel de la vessie, le cancer du col de l'utérus ou du sein in situ.
8. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée, ou antécédents médicaux de maladie auto-immune au cours des 2 dernières années, à l'exception du vitiligo, de l'alopécie, de la maladie de Graves, du psoriasis ou de l'eczéma ne nécessitant pas de traitement systémique au cours des 2 dernières années, asymptomatique mais uniquement à doses stables d'hormonothérapie substitutive sont nécessaires pour l'hypothyroïdie (causée par une thyroïdite auto-immune) ou le diabète de type I ne nécessitant qu'une dose régulière d'insulinothérapie substitutive, ou que la maladie primaire ne rechute pas sans facteurs déclenchants externes
9. Glucocorticoïdes systémiques ou autres médicaments immunosuppresseurs utilisés dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Il est permis d'utiliser un spray nasal, une inhalation ou une autre application topique de glucocorticoïdes, et une dose physiologique de glucocorticoïdes systémiques ne dépasse pas 10 mg/jour ou l'équivalent. Les glucocorticoïdes sont également autorisés à une utilisation temporaire pour le traitement des symptômes de dyspnée de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), ou comme agent prophylactique pour les réactions d'hypersensibilité.
10. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) actif connu.
11. Antécédents connus d'immunodéficience primaire.
12. Tuberculose active connue.
13. Transplantation d'organe solide antérieure, greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
14. ASCT dans les 90 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
15. Antécédents de perforation gastro-intestinale et/ou de fistule (les patients peuvent être inclus si la perforation gastro-intestinale ou la fistule a été enlevée chirurgicalement), iléus (y compris iléus incomplet nécessitant une nutrition parentérale), résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection intestinale étendue avec diarrhée chronique) , la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou la diarrhée chronique dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
16. Antécédents connus ou actifs de pneumopathie interstitielle (PLI) ou PID nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes.
17. Patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) non traitée ou porteurs chroniques du VHB avec un taux d'ADN du VHB supérieur à 500 UI/mL, ou une infection par le virus de l'hépatite C (VHC). Les patients porteurs non actifs de l'HBsAg, traités et stables (ADN du VHB < 500 UI/mL) et guéris de l'infection par le VHC peuvent être inclus. Les patients séropositifs pour le VHC ne sont éligibles que si le test ARN du VHC est négatif.
18. Chirurgie majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) effectuée dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, ou pas complètement récupéré de la chirurgie précédente. Les procédures locales (telles que le placement systémique des orifices, la biopsie de la prostate) sont autorisées, à condition qu'elles soient terminées au moins 24 heures avant la première dose du traitement à l'étude.
19. Sujets présentant un épanchement pleural incontrôlé ou une ascite.
20. Infection active nécessitant un traitement systémique.
21. Conditions concomitantes non contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter, une infection persistante ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (degré NYHA 3 ou 4), une hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg), angor instable, arythmie ou d'autres maladies mentales/conditions sociales peuvent limiter la conformité du sujet aux exigences de l'étude ou altérer la capacité du sujet à fournir un consentement éclairé écrit.
22. Antécédents connus d'événements de thrombose artérielle ou veineuse dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude, y compris infarctus du myocarde, angor instable et accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde ou tout autre thromboembolie grave. Sauf en cas de thrombose dérivée d'un port de perfusion ou d'un cathéter, ou d'une thrombose veineuse superficielle, ou d'une thrombose qui reste stable après un traitement anticoagulant conventionnel.
23. Toxicités non résolues d'un traitement antitumoral antérieur, définies comme une toxicité qui n'a pas récupéré au NCI CTCAE V5.0 Grade 0 ou 1, ou aux niveaux spécifiés dans les critères d'inclusion/exclusion, à l'exception de l'alopécie. Les sujets présentant une toxicité irréversible qui ne s'aggravera pas après l'administration des médicaments à l'étude telle qu'évaluée par l'investigateur (par exemple, une perte auditive) peuvent être éligibles après discussion avec le commanditaire.
24. Avoir reçu un ou plusieurs vaccins vivants ou atténués dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, ou prévoir de recevoir un ou des vaccins vivants ou atténués pendant l'étude.
25. Allergie connue à l'un des composants ou à l'un des ingrédients du penpulimab et des agents de chimiothérapie sélectionnés par l'investigateur.
26. Femmes enceintes ou allaitantes.
27. Sujets atteints de neuropathie périphérique NCI CTCAE v5.0 Grade ≥2.
28. Toute condition évaluée par l'investigateur peut affecter la sécurité des sujets, ou peut interférer avec l'évaluation du médicament à l'étude, ou peut confondre l'interprétation des résultats de l'étude.
29. Troubles métaboliques incontrôlés, manifestations locales ou systémiques dues à une maladie concomitante ou à la tumeur primaire, avec un risque élevé et/ou une incertitude dans l'évaluation de la survie, comme une réaction leucémique tumorale (nombre de globules blancs > 20 × 109/L), une cachexie (réaction connue perte de poids supérieure à 10 % dans les 3 mois précédant le dépistage), etc.