Uno studio di fase III per valutare l'efficacia e la sicurezza di Penpulimab nel linfoma di Hodgkin classico recidivato e refrattario

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato scritto (ICF) firmato.
2. Età ≥ 18 anni al momento dell'iscrizione, maschio o femmina.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
5. Linfoma di Hodgkin classico confermato istologicamente (cHL).

6. cHL recidivante (progressione della malattia durante o dopo la terapia più recente) o refrattario (mancato raggiungimento di CR o PR dopo la terapia più recente) e soddisfa uno dei seguenti criteri:

   1. Soggetti che hanno ricevuto trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT) dopo chemioterapia di salvataggio, seguita da recidiva o progressione.
   2. Per i soggetti che non hanno ricevuto ASCT, sono richieste almeno 2 linee di precedente chemioterapia sistemica. I soggetti refrattari sono definiti come mancato raggiungimento della PR dopo almeno 2 cicli di chemioterapia, o mancato raggiungimento della CR dopo almeno 4 cicli di chemioterapia. Se la migliore risposta al trattamento è la MP o il motivo della fine del trattamento è la MP, il soggetto è considerato refrattario senza necessità di numero di cicli di trattamento ricevuti.
7. Avere almeno una lesione misurabile secondo la classificazione di Lugano 2014.

8. Avere un'adeguata funzionalità ematologica e d'organo come definito di seguito:

   1. Ematologia (non è consentito il trattamento di supporto con ang emocomponenti o fattori di crescita cellulare nei 7 giorni precedenti l'arruolamento del test di laboratorio): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, conta piastrinica ≥ 75 x 109/L, emoglobina ≥ 80 g/L .
   2. Rene: creatinina sierica ≤ 1,5 X ULN e GFR stimato (mediante l'equazione di Cockroft-Gault) ≥ 50 ml/min.
   3. Fegato: bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN, AST/ALT ≤ 2,5 X ULN.
   4. Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
9. Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere testate per la gravidanza negativa nel siero o nelle urine entro 3 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. A WOCBP verrà chiesto di aderire alla contraccezione durante il trattamento e per almeno 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione durante il trattamento e per almeno 150 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. I linfociti nodulari sono linfomi non-Hodgkin o linfomi dell'area grigia.
2. Invasione del linfoma del sistema nervoso centrale.
3. - Avere ricevuto qualsiasi trattamento sperimentale o dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
4. Iscritto a un altro studio clinico contemporaneamente, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o in un periodo di follow-up per studi interventistici.
5. L'ultima radioterapia o l'ultima terapia antitumorale (chemioterapia, embolizzazione tumorale, ecc.) è stata somministrata entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
6. Pregressa esposizione a qualsiasi anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o bersaglio farmacologico per le vie costimolatorie o checkpoint delle cellule T, come ICOS o agonisti (ad esempio, CD40, CD137, GITR e OX40, ecc.).
7. - Soggetti con altri tumori maligni nei 5 anni precedenti la prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come carcinoma a cellule squamose della pelle o basale, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma della cervice o della mammella in situ.
8. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, o anamnesi di malattia autoimmune negli ultimi 2 anni, ad eccezione di vitiligine, alopecia, morbo di Graves, psoriasi o eczema che non richiedono trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, asintomatica ma solo dosi costanti della terapia ormonale sostitutiva sono necessarie per l'ipotiroidismo (causato da tiroidite autoimmune) o il diabete di tipo I che richiedono solo una dose costante di terapia sostitutiva con insulina, o che la malattia primaria non recidiva senza fattori scatenanti esterni
9. Glucocorticoidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori utilizzati entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. È consentito l'uso di spray nasale, inalazione o altra applicazione topica di glucocorticoidi e una dose fisiologica di glucocorticoidi sistemici non supera i 10 mg/die o l'equivalente. I glucocorticoidi possono anche essere utilizzati temporaneamente per il trattamento dei sintomi della dispnea della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o come agente profilattico per le reazioni di ipersensibilità.
10. Virus attivo noto dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo.
11. Storia nota di immunodeficienza primaria.
12. Tubercolosi attiva nota.
13. Precedente trapianto di organi solidi, trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT).
14. ASCT entro 90 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
15. Anamnesi di perforazione e/o fistola gastrointestinale (i pazienti possono essere arruolati se la perforazione o la fistola gastrointestinale è stata rimossa chirurgicamente), ileo (incluso ileo incompleto che richiede nutrizione parenterale), resezione intestinale estesa (colectomia parziale o resezione estesa dell'intestino tenue con diarrea cronica) , morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio.
16. Storia nota o malattia polmonare interstiziale attiva (ILD) o ILD necessita di utilizzare corticosteroidi.
17. Pazienti con infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) non trattata o portatori cronici di HBV con HBV DNA superiore a 500 UI/mL o infezione da virus dell'epatite C (HCV). Possono essere arruolati pazienti con portatori di HBsAg non attivi, trattati e stabili (HBV DNA <500 IU/mL) e infezione da HCV curata. I pazienti con sieropositività HCV sono eleggibili solo se il test HCV RNA è negativo.
18. Interventi chirurgici maggiori (craniotomia, toracotomia o laparotomia) eseguiti entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o non completamente guariti da un precedente intervento chirurgico. Sono consentite procedure locali (come posizionamento sistemico di port, biopsia prostatica), a condizione che siano completate almeno 24 ore prima della prima dose del trattamento in studio.
19. Soggetti con versamento pleurico incontrollato o ascite.
20. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico.
21. Condizioni concomitanti non controllate, incluse ma non limitate a infezione persistente o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (grado NYHA 3 o 4), ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg), angina instabile, aritmia o altre malattie mentali/condizioni sociali possono limitare la conformità del soggetto ai requisiti dello studio o compromettere la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
22. Anamnesi nota di eventi di trombosi arteriosa o venosa entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio, inclusi infarto miocardico, angina instabile e accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi venosa profonda o qualsiasi altro grave tromboembolia. Fatta eccezione per la porta di infusione o la trombosi derivata da catetere, o la trombosi venosa superficiale, o la trombosi che si mantiene stabile dopo la terapia anticoagulante convenzionale.
23. Tossicità irrisolte derivanti da un precedente trattamento antitumorale, definite come tossicità che non è tornata al grado 0 o 1 NCI CTCAE V5.0 o ai livelli specificati nei criteri di inclusione/esclusione, ad eccezione dell'alopecia. I soggetti con tossicità irreversibile che non peggiorerà dopo la somministrazione dei farmaci in studio come valutato dallo sperimentatore (ad esempio, perdita dell'udito) possono essere idonei dopo la discussione con lo Sponsor.
24. - Avere ricevuto vaccini vivi o attenuati entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o pianificare di ricevere vaccini vivi o attenuati durante lo studio.
25. - Allergia nota a qualsiasi componente o ingrediente di penpulimab e agenti chemioterapici selezionati dallo sperimentatore.
26. Donne in gravidanza o in allattamento.
27. Soggetti con neuropatia periferica di grado ≥2 NCI CTCAE v5.0.
28. Qualsiasi condizione valutata dallo sperimentatore può influire sulla sicurezza dei soggetti o può interferire con la valutazione del farmaco in studio o può confondere l'interpretazione dei risultati dello studio.
29. Disturbi metabolici incontrollati, manifestazioni locali o sistemiche dovute a malattia concomitante o al tumore primario, con rischio elevato e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza, come reazione leucemoide tumorale (conta dei globuli bianchi > 20×109/L), cachessia (nota perdita di peso superiore al 10% nei 3 mesi precedenti lo screening), ecc.