Un estudio de fase III para evaluar la eficacia y seguridad de penpulimab en el linfoma de Hodgkin clásico en recaída y refractario

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito firmado.
2. Edad de ≥ 18 años en el momento de la inscripción, hombre o mujer.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4. Esperanza de vida de ≥ 3 meses.
5. Linfoma de Hodgkin clásico confirmado histológicamente (cHL).

6. Recidivante (progresión de la enfermedad durante o después de la terapia más reciente) o refractario (fracaso en lograr RC o PR después de la terapia más reciente) cHL y cumple con cualquiera de los siguientes criterios:

   1. Sujetos que han recibido un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT) después de la quimioterapia de rescate, seguido de recaída o progresión.
   2. Para sujetos que no hayan recibido ASCT, se requieren al menos 2 líneas de quimioterapia sistémica previa. Los sujetos refractarios se definen como la imposibilidad de lograr la RP después de al menos 2 ciclos de quimioterapia o la imposibilidad de lograr la RC después de al menos 4 ciclos de quimioterapia. Si la mejor respuesta al tratamiento es DP o el motivo de finalización del tratamiento es DP, el sujeto se considera refractario sin requerimiento sobre el número de ciclos de tratamiento recibido.
7. Tener al menos una lesión medible según la clasificación de Lugano 2014.

8. Tener una función hematológica y orgánica adecuada, como se define a continuación:

   1. Hematología (no se permite el tratamiento de apoyo con componentes sanguíneos ang o factores de crecimiento celular dentro de los 7 días anteriores a la prueba de laboratorio de inscripción): Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0x109/L, recuento de plaquetas ≥ 75 x109/L, hemoglobina ≥ 80g/L .
   2. Riñón: creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN y TFG estimada (por ecuación de Cockroft-Gault) ≥ 50 ml/min.
   3. Hígado: Bilirrubina total ≤ 1,5 X ULN, AST/ALT ≤ 2,5 X ULN.
   4. Coagulación: índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN.
9. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben dar negativo en la prueba de embarazo en suero u orina dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se le indicará a WOCBP que se adhiera a la anticoncepción durante el tratamiento y durante al menos 150 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. A los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante el tratamiento y durante al menos 150 días después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Los linfocitos nodulares son linfoma no Hodgkin o linfoma de área gris.
2. Invasión de linfoma del sistema nervioso central.
3. Haber recibido cualquier tratamiento en investigación o dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Inscrito en otro estudio clínico al mismo tiempo, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o en período de seguimiento para estudios intervencionistas.
5. La última radioterapia o la última terapia antitumoral (quimioterapia, embolización tumoral, etc.) se administró dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. La exposición previa a cualquier anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco objetivo para las vías coestimuladoras o de punto de control de las células T, como ICOS o agonistas (p. ej., CD40, CD137, GITR y OX40, etc.).
7. Sujetos con otras neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a excepción de los cánceres curables localmente que aparentemente se hayan curado, como el carcinoma de células escamosas basales o de piel, el cáncer de vejiga superficial, el cáncer de cuello uterino o el carcinoma de mama in situ.
8. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, o antecedentes médicos de enfermedad autoinmune en los últimos 2 años, con la excepción de vitíligo, alopecia, enfermedad de Graves, psoriasis o eczema que no requieran tratamiento sistémico en los últimos 2 años, asintomático pero solo en dosis constantes de terapia de reemplazo hormonal son necesarios para el hipotiroidismo (causado por tiroiditis autoinmune) o diabetes tipo I que requieren solo una dosis constante de terapia de reemplazo de insulina, o que la enfermedad primaria no recae sin factores desencadenantes externos
9. Glucocorticoides sistémicos u otros fármacos inmunosupresores utilizados en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite el uso de aerosoles nasales, inhalados u otra aplicación tópica de glucocorticoides, y una dosis fisiológica de glucocorticoides sistémicos no excede los 10 mg/día o su equivalente. También se permite el uso temporal de glucocorticoides para el tratamiento de los síntomas de disnea de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o como agente profiláctico para las reacciones de hipersensibilidad.
10. Se sabe que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activo es positivo.
11. Antecedentes conocidos de inmunodeficiencia primaria.
12. Tuberculosis activa conocida.
13. Trasplante previo de órgano sólido, trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH).
14. ASCT dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
15. Antecedentes de perforación y/o fístula gastrointestinal (los pacientes pueden inscribirse si la perforación o fístula gastrointestinal se ha extirpado quirúrgicamente), íleo (incluido el íleo incompleto que requiere nutrición parenteral), resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado con diarrea crónica) , enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
16. Antecedentes conocidos o enfermedad pulmonar intersticial activa (ILD) o ILD necesita usar corticosteroides.
17. Pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) o portadores crónicos del VHB con ADN del VHB superior a 500 UI/ml, o infección por el virus de la hepatitis C (VHC). Se pueden inscribir pacientes con portadores de HBsAg no activos, tratados y estables (ADN del VHB <500 UI/ml) y con infección por el VHC curada. Los pacientes con seropositividad al VHC son elegibles solo si la prueba de ARN del VHC es negativa.
18. Cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) realizada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o que no se recuperó por completo de la cirugía anterior. Se permiten los procedimientos locales (como la colocación sistémica de puertos, la biopsia de próstata), siempre que se completen al menos 24 horas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
19. Sujetos con derrame pleural no controlado o ascitis.
20. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
21. Condiciones concurrentes no controladas, que incluyen, entre otras, infección persistente o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA grado 3 o 4), hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg), angina inestable, arritmia o otras enfermedades mentales/condiciones sociales pueden limitar el cumplimiento del sujeto con los requisitos del estudio o afectar la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
22. Antecedentes conocidos de eventos de trombosis arterial o venosa dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, incluidos infarto de miocardio, angina inestable y accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda o cualquier otro tromboembolismo grave. A excepción de la trombosis derivada del puerto de infusión o del catéter, o la trombosis venosa superficial, o la trombosis que se mantiene estable después de la terapia anticoagulante convencional.
23. Toxicidades no resueltas de un tratamiento antitumoral previo, definidas como toxicidad que no se ha recuperado a NCI CTCAE V5.0 Grado 0 o 1, o a los niveles especificados en los criterios de inclusión/exclusión, excepto por alopecia. Los sujetos con toxicidad irreversible que no empeore después de la administración de los medicamentos del estudio según lo evaluado por el investigador (p. ej., pérdida de audición) pueden ser elegibles después de hablar con el Patrocinador.
24. Haber recibido vacunas vivas o atenuadas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o planea recibir vacunas vivas o atenuadas durante el estudio.
25. Alergia conocida a cualquier componente o ingrediente de penpulimab y agentes de quimioterapia seleccionados por el investigador.
26. Mujeres embarazadas o lactantes.
27. Sujetos con neuropatía periférica NCI CTCAE v5.0 Grado ≥2.
28. Cualquier condición evaluada por el investigador puede afectar la seguridad de los sujetos, o puede interferir con la evaluación del fármaco del estudio, o puede confundir la interpretación de los resultados del estudio.
29. Trastornos metabólicos no controlados, manifestaciones locales o sistémicas ya sea por enfermedad concomitante o por el tumor primario, con alto riesgo y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia, como reacción leucemoide tumoral (recuento de glóbulos blancos > 20×109/L), caquexia (conocida pérdida de peso superior al 10% en los 3 meses previos a la selección), etc.