Исследование фазы III по оценке эффективности и безопасности пенпулимаба при рецидивирующей и рефрактерной классической лимфоме Ходжкина

Критерии включения:

1. Подписанная письменная форма информированного согласия (ICF).
2. Возраст ≥ 18 лет на момент регистрации, мужчина или женщина.
3. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
5. Гистологически подтвержденная классическая лимфома Ходжкина (cHL).

6. Рецидивирующая (прогрессирование заболевания во время или после самой последней терапии) или рефрактерная (недостижение полного полного ответа или PR после самой последней терапии) cHL и отвечающая любому из следующих критериев:

   1. Субъекты, которые получили аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ASCT) после спасительной химиотерапии с последующим рецидивом или прогрессированием.
   2. Для субъектов, которые не получали ASCT, требуется не менее 2 линий предшествующей системной химиотерапии. Рефрактерные субъекты определяются как неспособность достичь PR после по крайней мере 2 циклов химиотерапии или неспособность достичь CR после по крайней мере 4 циклов химиотерапии. Если лучшим ответом на лечение является ПД или причиной прекращения лечения является ПД, субъект считается рефрактерным без требования о количестве полученных циклов лечения.
7. Иметь как минимум одно поддающееся измерению поражение в соответствии с классификацией Лугано 2014 г.

8. Иметь адекватную гематологическую функцию и функцию органов, как определено ниже:

   1. Гематология (поддерживающая терапия компонентами крови или факторами роста клеток не допускается в течение 7 дней до зачисления лабораторного исследования): абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0x109/л, количество тромбоцитов ≥ 75x109/л, гемоглобин ≥ 80 г/л .
   2. Почки: креатинин сыворотки ≤ 1,5 X ULN и расчетная СКФ (по уравнению Кокрофта-Голта) ≥ 50 мл/мин.
   3. Печень: общий билирубин ≤ 1,5 X ВГН, АСТ/АЛТ ≤ 2,5 X ВГН.
   4. Коагуляция: международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН.
9. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны пройти тест на отсутствие беременности в сыворотке или моче в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата. WOCBP будет проинструктировано о соблюдении мер контрацепции во время лечения и в течение как минимум 150 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Субъекты мужского пола, ведущие половую жизнь с WOCBP, будут проинструктированы о соблюдении мер контрацепции во время лечения и в течение как минимум 150 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Узловые лимфоциты представляют собой неходжкинскую лимфому или лимфому серой зоны.
2. Инвазия лимфомы центральной нервной системы.
3. Получали какое-либо исследуемое лечение или исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
4. Включен в другое клиническое исследование в то же время, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения за интервенционными исследованиями.
5. Последняя лучевая терапия или последняя противоопухолевая терапия (химиотерапия, эмболизация опухоли и т. д.) проводилась в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
6. Предварительное воздействие любого антитела к PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4 или любого другого антитела или лекарственного средства-мишени для костимулирующих Т-клеток или сигнальных путей, таких как ICOS или агонисты (например, CD40, CD137, GITR и OX40 и др.).
7. Субъекты с другими злокачественными новообразованиями в течение 5 лет до первой дозы исследуемого лечения, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были очевидно излечены, таких как базально- или плоскоклеточная карцинома кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, шейки матки или карцинома молочной железы in situ.
8. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе за последние 2 года, за исключением витилиго, алопеции, болезни Грейвса, псориаза или экземы, не требующих системного лечения в течение последних 2 лет, бессимптомно, но только устойчивые дозы заместительной гормональной терапии необходимы при гипотиреозе (вызванном аутоиммунным тиреоидитом) или диабете I типа, требующем только постоянной дозы заместительной терапии инсулином, или если первичное заболевание не рецидивирует без внешних провоцирующих факторов
9. Системные глюкокортикоиды или другие иммунодепрессанты, применяемые в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается использование назального спрея, ингаляционное или другое местное применение глюкокортикоидов, причем физиологическая доза системных глюкокортикоидов не превышает 10 мг/сут или эквивалента. Глюкокортикоиды разрешены также к временному применению для лечения симптомов одышки при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или в качестве профилактического средства при реакциях повышенной чувствительности.
10. Известный положительный результат на активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
11. Известная история первичного иммунодефицита.
12. Известный активный туберкулез.
13. Предварительная трансплантация паренхиматозных органов, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
14. ASCT в течение 90 дней до первой дозы исследуемого препарата.
15. Перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищ в анамнезе (пациенты могут быть включены в исследование, если перфорация желудочно-кишечного тракта или свищ были удалены хирургическим путем), кишечная непроходимость (включая неполную кишечную непроходимость, требующую парентерального питания), обширная резекция кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки с хронической диареей) , болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
16. Известный анамнез или активное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) или ИЗЛ требуют применения кортикостероидов.
17. Пациенты с нелеченой хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ), или хронические носители ВГВ с уровнем ДНК ВГВ, превышающим 500 МЕ/мл, или инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС). Могут быть включены пациенты с неактивными носителями HBsAg, пролеченные и стабильные (ДНК HBV <500 МЕ/мл) и вылеченная инфекция HCV. Пациенты с серопозитивностью к ВГС имеют право на участие, только если тест на РНК ВГС отрицательный.
18. Серьезная операция (трепанация черепа, торакотомия или лапаротомия), выполненная в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата, или не полностью восстановившийся после предыдущей операции. Местные процедуры (такие как системное введение портов, биопсия предстательной железы) разрешены при условии, что они завершены не менее чем за 24 часа до первой дозы исследуемого препарата.
19. Субъекты с неконтролируемым плевральным выпотом или асцитом.
20. Активная инфекция, требующая системного лечения.
21. Неконтролируемые сопутствующие состояния, в том числе персистирующая или активная инфекция, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс 3 или 4 по NYHA), неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.), нестабильная стенокардия, аритмия или другие психические заболевания/социальные состояния могут ограничить соблюдение субъектом требований исследования или ухудшить способность субъекта предоставить письменное информированное согласие.
22. Известные события артериального или венозного тромбоза в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку, легочную эмболию, тромбоз глубоких вен или любую другую тяжелую тромбоэмболию. За исключением тромбоза инфузионного порта или катетера, или поверхностного венозного тромбоза, или тромбоза, который остается стабильным после традиционной антикоагулянтной терапии.
23. Неустраненная токсичность от предшествующего противоопухолевого лечения, определяемая как токсичность, которая не восстановилась до NCI CTCAE V5.0 Grade 0 или 1 или до уровней, указанных в критериях включения/исключения, за исключением алопеции. Субъекты с необратимой токсичностью, которая не ухудшится после введения исследуемых препаратов по оценке исследователя (например, потеря слуха), могут быть допущены к участию после обсуждения со Спонсором.
24. Получили живую или аттенуированную(ые) вакцину(ы) в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или планируют получить живую или аттенуированную(ые) вакцину(ы) во время исследования.
25. Известная аллергия на любые компоненты или ингредиенты пенпулимаба и химиотерапевтических агентов, выбранных исследователем.
26. Беременные или кормящие женщины.
27. Субъекты с периферической нейропатией NCI CTCAE v5.0 Grade ≥2.
28. Любые состояния, оцениваемые исследователем, могут повлиять на безопасность субъектов, могут помешать оценке исследуемого препарата или могут исказить интерпретацию результатов исследования.
29. Неконтролируемые метаболические нарушения, местные или системные проявления, обусловленные сопутствующим заболеванием или первичной опухолью, с высоким риском и/или неопределенностью в оценке выживаемости, такие как опухолевая лейкемоидная реакция (количество лейкоцитов > 20×109/л), кахексия (известная потеря веса более 10% за 3 месяца до скрининга) и др.