Badanie fazy III oceniające skuteczność i bezpieczeństwo penpulimabu w nawrotowym i opornym na leczenie klasycznego chłoniaka Hodgkina

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany pisemny formularz świadomej zgody (ICF).
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie rejestracji, mężczyzna lub kobieta.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
5. Potwierdzony histologicznie klasyczny chłoniak Hodgkina (cHL).

6. Nawracający (postęp choroby w trakcie lub po ostatniej terapii) lub oporny na leczenie (nieosiągnięcie CR lub PR po ostatniej terapii) cHL i spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów:

   1. Osoby, które otrzymały autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (ASCT) po chemioterapii ratunkowej, po której nastąpił nawrót lub progresja.
   2. W przypadku osób, które nie otrzymały ASCT, wymagane są co najmniej 2 linie wcześniejszej chemioterapii ogólnoustrojowej. Osobników opornych na leczenie definiuje się jako nieosiągnięcie PR po co najmniej 2 cyklach chemioterapii lub nieosiągnięcie CR po co najmniej 4 cyklach chemioterapii. Jeśli najlepszą odpowiedzią na leczenie jest PD lub powodem zakończenia leczenia jest PD, pacjenta uważa się za opornego na leczenie bez wymogu liczby otrzymanych cykli leczenia.
7. Mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z klasyfikacją Lugano 2014.

8. Mieć odpowiednią funkcję hematologiczną i narządową, jak zdefiniowano poniżej:

   1. Hematologia (leczenie wspomagające składnikami krwi lub czynnikami wzrostu komórek nie jest dozwolone w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania laboratoryjnego): Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0x109/L, liczba płytek krwi ≥ 75 x109/L, hemoglobina ≥ 80 g/L .
   2. Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN i szacowany GFR (za pomocą równania Cockrofta-Gaulta) ≥ 50 ml/min.
   3. Wątroba: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN, AspAT/AlAT ≤ 2,5 x GGN.
   4. Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN.
9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu na obecność ciąży w surowicy lub moczu w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. WOCBP zostanie poinstruowany, aby stosować antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 150 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Limfocyty guzkowe to chłoniak nieziarniczy lub chłoniak szarej strefy.
2. Inwazja chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego.
3. Otrzymały jakiekolwiek eksperymentalne leczenie lub eksperymentalne urządzenie w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
4. Zakwalifikowany do innego badania klinicznego w tym samym czasie, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji po badaniach interwencyjnych.
5. Ostatnia radioterapia lub ostatnia terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, embolizacja guza itp.) została podana w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
6. Wcześniejsza ekspozycja na jakiekolwiek przeciwciało anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4 lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek będący celem dla szlaków kostymulujących lub punktów kontrolnych komórek T, takich jak ICOS lub agoniści (np. CD40, CD137, GITR i OX40 itp.).
7. Pacjenci z innym nowotworem złośliwym w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak szyjki macicy lub rak piersi in situ.
8. Czynna, rozpoznana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem bielactwa, łysienia, choroby grobowej, łuszczycy lub egzemy niewymagającej leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, bezobjawowe, ale tylko stałe dawki hormonalnej terapii zastępczej są wymagane w przypadku niedoczynności tarczycy (wywołanej autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy) lub cukrzycy typu I wymagającej jedynie stałej insulinoterapii zastępczej lub że pierwotna choroba nie nawraca bez zewnętrznych czynników wyzwalających
9. Ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne stosowane w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dopuszcza się stosowanie glikokortykosteroidów w aerozolu do nosa, wziewnie lub w inny sposób miejscowo, a dawka fizjologiczna glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych nie przekracza 10 mg/dobę lub równowartości. Glikokortykosteroidy są również dopuszczone do czasowego stosowania w leczeniu objawów duszności przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub jako środek profilaktyczny w przypadku reakcji nadwrażliwości.
10. Znany aktywny ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) pozytywny.
11. Znana historia pierwotnego niedoboru odporności.
12. Znana czynna gruźlica.
13. Wcześniejszy przeszczep narządów miąższowych, allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT).
14. ASCT w ciągu 90 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
15. Przebyta perforacja i/lub przetoka przewodu pokarmowego (pacjenci mogą być włączeni, jeśli perforacja lub przetoka przewodu pokarmowego została usunięta chirurgicznie), niedrożność jelit (w tym niecałkowita niedrożność jelit wymagająca żywienia pozajelitowego), rozległa resekcja jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego z przewlekłą biegunką) , choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
16. Znana historia lub aktywna śródmiąższowa choroba płuc (ILD) lub ILD wymaga stosowania kortykosteroidów.
17. Pacjenci z nieleczonym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub przewlekłymi nosicielami HBV z DNA HBV przekraczającym 500 j.m./ml lub zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci z nieaktywnymi nosicielami HBsAg, leczeni i stabilni (DNA HBV <500 IU/ml) oraz wyleczeni z zakażenia HCV mogą zostać włączeni do badania. Pacjenci z seropozytywnością HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy test HCV RNA jest ujemny.
18. Poważny zabieg chirurgiczny (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) wykonany w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub niepełny powrót do zdrowia po poprzedniej operacji. Dozwolone są procedury miejscowe (takie jak ogólnoustrojowe zakładanie portów, biopsja gruczołu krokowego), pod warunkiem że zostały zakończone co najmniej 24 godziny przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
19. Osoby z niekontrolowanym wysiękiem opłucnowym lub wodobrzuszem.
20. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
21. Niekontrolowane współistniejące stany, w tym między innymi utrzymujące się lub czynne zakażenie, objawowa zastoinowa niewydolność serca (stopień 3 lub 4 wg NYHA), niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg), niestabilna dławica piersiowa, arytmia lub inna choroba psychiczna/warunki społeczne mogą ograniczać przestrzeganie przez uczestnika wymagań dotyczących badania lub osłabiać zdolność uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
22. Znana historia zdarzeń zakrzepicy tętniczej lub żylnej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna i udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich lub jakakolwiek inna ciężka choroba zakrzepowo-zatorowa. Z wyjątkiem portu infuzyjnego lub zakrzepicy pochodzącej z cewnika lub zakrzepicy żył powierzchownych lub zakrzepicy, która pozostaje stabilna po konwencjonalnej terapii przeciwzakrzepowej.
23. Nierozwiązane toksyczności po wcześniejszym leczeniu przeciwnowotworowym, definiowane jako toksyczność, która nie powróciła do stopnia 0 lub 1 wg NCI CTCAE V5.0 lub do poziomów określonych w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, która według oceny badacza nie ulegnie pogorszeniu po podaniu badanych leków (np. utrata słuchu), mogą kwalifikować się po omówieniu ze Sponsorem.
24. Otrzymał żywe lub atenuowane szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub planuje otrzymać żywe lub atenuowane szczepionki podczas badania.
25. Znana alergia na jakiekolwiek składniki penpulimabu i chemioterapeutyków wybranych przez badacza.
26. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
27. Osoby z neuropatią obwodową stopnia ≥2 wg NCI CTCAE v5.0.
28. Wszelkie stany, które zostały ocenione przez badacza, mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestników lub mogą zakłócać ocenę badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania.
29. Niekontrolowane zaburzenia metaboliczne, objawy miejscowe lub ogólnoustrojowe spowodowane współistniejącą chorobą lub guzem pierwotnym, obarczone dużym ryzykiem i/lub niepewnością co do oceny przeżycia, takie jak reakcja białaczkowa guza (liczba krwinek białych > 20 x 109/l), kacheksja (znana utrata masy ciała o więcej niż 10% w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym) itp.