Studie fáze III k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti penpulimabu u recidivujícího a refrakterního klasického Hodgkinova lymfomu

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas (ICF).
2. Věk ≥ 18 let v době zápisu, muž nebo žena.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
5. Histologicky potvrzený klasický Hodgkinův lymfom (cHL).

6. Recidivující (progrese onemocnění během poslední terapie nebo po ní) nebo refrakterní (neschopnost dosáhnout CR nebo PR po poslední terapii) cHL a splňují některé z následujících kritérií:

   1. Subjekty, které dostaly autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (ASCT) po záchranné chemoterapii, po které následoval relaps nebo progrese.
   2. Pro subjekty, které nedostaly ASCT, jsou vyžadovány alespoň 2 linie předchozí systémové chemoterapie. Refrakterní jedinci jsou definováni jako nedosažení PR po alespoň 2 cyklech chemoterapie nebo nedosažení CR po alespoň 4 cyklech chemoterapie. Pokud je nejlepší odpovědí na léčbu PD nebo důvodem ukončení léčby je PD, je subjekt považován za refrakterního bez požadavku na počet přijatých cyklů léčby.
7. Mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle Luganské klasifikace 2014.

8. Mít adekvátní hematologické a orgánové funkce, jak je definováno níže:

   1. Hematologie (podpůrná léčba krevními složkami nebo buněčnými růstovými faktory není povolena během 7 dnů před zařazovacím laboratorním testem): Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, počet krevních destiček ≥ 75 x 109/l, hemoglobin ≥ 80 g/l .
   2. Ledviny: Sérový kreatinin ≤ 1,5 X ULN a odhadovaná GFR (podle Cockroft-Gaultovy rovnice) ≥ 50 ml/min.
   3. Játra: Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN, AST/ALT ≤ 2,5 X ULN.
   4. Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
9. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí být testovány na negativní těhotenský test v séru nebo moči do 3 dnů před první dávkou studijní léčby. WOCBP bude instruován, aby dodržoval antikoncepci během léčby a po dobu nejméně 150 dnů po poslední dávce studijní léčby. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou instruováni, aby dodržovali antikoncepci během léčby a po dobu alespoň 150 dnů po podání poslední dávky studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Nodulární lymfocyty jsou non-Hodgkinův lymfom nebo lymfom šedé oblasti.
2. Invaze lymfomu centrálního nervového systému.
3. Během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby jste obdrželi jakoukoli hodnocenou léčbu nebo zkušební zařízení.
4. Zařazen do jiné klinické studie současně, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo v období sledování intervenčních studií.
5. Poslední radioterapie nebo poslední protinádorová terapie (chemoterapie, embolizace tumoru atd.) byla podána během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
6. Před expozicí jakékoli protilátce anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 nebo jakékoli jiné protilátce nebo léku pro kostimulační nebo kontrolní dráhy T-buněk, jako jsou ICOS nebo agonisté (např. CD40, CD137, GITR a OX40 atd.).
7. Subjekty s jinou malignitou během 5 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo kožní spinocelulární karcinom, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom děložního čípku nebo karcinom prsu in situ.
8. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze v posledních 2 letech, s výjimkou vitiliga, alopecie, Grabsovy choroby, psoriázy nebo ekzému nevyžadující systémovou léčbu v posledních 2 letech, asymptomatické, ale pouze ustálené dávky hormonální substituční terapie jsou nutné pro hypotyreózu (způsobenou autoimunitní tyreoiditidou) nebo diabetes typu I vyžadující pouze stálou dávku inzulinové substituční terapie, nebo že primární onemocnění nerelabuje bez vnějších spouštěcích faktorů
9. Systémové glukokortikoidy nebo jiné imunosupresivní léky používané během 7 dnů před první dávkou studijní léčby. Je povoleno používat nosní sprej, inhalační nebo jinou topickou aplikaci glukokortikoidů a fyziologická dávka systémových glukokortikoidů nepřesahuje 10 mg/den nebo ekvivalent. Glukokortikoidy je také povoleno dočasně používat k léčbě příznaků dušnosti u chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) nebo jako profylaktické činidlo při hypersenzitivních reakcích.
10. Známý aktivní virus lidské imunodeficience (HIV) pozitivní.
11. Známá anamnéza primární imunodeficience.
12. Známá aktivní tuberkulóza.
13. Před transplantací pevných orgánů, alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT).
14. ASCT během 90 dnů před první dávkou studijní léčby.
15. Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle (pacienti mohou být zařazeni, pokud byla gastrointestinální perforace nebo píštěl chirurgicky odstraněna), ileus (včetně neúplného ileu vyžadujícího parenterální výživu), rozsáhlá resekce střeva (parciální kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva s chronickým průjmem) , Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
16. Známá anamnéza nebo aktivní intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo ILD vyžaduje použití kortikosteroidů.
17. Pacienti s neléčenou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo chronickými nosiči HBV s HBV DNA přesahující 500 IU/ml nebo infekcí virem hepatitidy C (HCV). Mohou být zařazeni pacienti s neaktivními přenašeči HBsAg, léčení a stabilní (HBV DNA <500 IU/ml) a vyléčená HCV infekce. Pacienti se séropozitivitou HCV jsou vhodní pouze v případě, že test HCV RNA je negativní.
18. Velký chirurgický zákrok (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) provedený během 30 dnů před první dávkou studijní léčby nebo se zcela nezotavil po předchozí operaci. Lokální postupy (jako je systémové umístění portů, biopsie prostaty) jsou povoleny za předpokladu, že jsou dokončeny alespoň 24 hodin před první dávkou studijní léčby.
19. Subjekty s nekontrolovaným pleurálním výpotkem nebo ascitem.
20. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
21. Nekontrolované souběžné stavy, včetně, ale bez omezení na, přetrvávající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA stupeň 3 nebo 4), nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg), nestabilní angina pectoris, arytmie nebo jiné duševní onemocnění/sociální stavy mohou omezovat soulad subjektu s požadavky studie nebo zhoršovat schopnost subjektu poskytnout písemný informovaný souhlas.
22. Známá anamnéza příhod arteriální nebo žilní trombózy během 6 měsíců před první dávkou hodnocené léčby, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris a cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, plicní embolie, hluboké žilní trombózy nebo jakékoli jiné závažné tromboembolie. S výjimkou infuzního portu nebo trombózy způsobené katetrem nebo trombózy povrchových žil nebo trombózy, které zůstávají stabilní po konvenční antikoagulační léčbě.
23. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicita, která se nevrátila na stupeň 0 nebo 1 NCI CTCAE V5.0 nebo na úrovně specifikované v kritériích pro zařazení/vyloučení, s výjimkou alopecie. Subjekty s ireverzibilní toxicitou, která se nezhorší po podání studovaných léků, jak bylo hodnoceno výzkumným pracovníkem (např. ztráta sluchu), mohou být vhodní po diskusi se sponzorem.
24. Obdrželi živou nebo oslabenou vakcínu (vakcíny) během 30 dnů před první dávkou studijní léčby nebo plánují obdržet živou nebo atenuovanou vakcínu (vakcíny) během studie.
25. Známá alergie na jakoukoli složku nebo jakoukoli složku penpulimabu a chemoterapeutických činidel vybraných zkoušejícím.
26. Těhotné nebo kojící ženy.
27. Subjekty s periferní neuropatií NCI CTCAE v5.0 stupně ≥2.
28. Jakékoli stavy, které vyhodnotil zkoušející, mohou ovlivnit bezpečnost subjektů nebo mohou interferovat s hodnocením studovaného léku nebo mohou zmást interpretaci výsledků studie.
29. Nekontrolované metabolické poruchy, lokální nebo systémové projevy buď v důsledku doprovodného onemocnění nebo primárního nádoru, s vysokým rizikem a/nebo nejistotou při hodnocení přežití, jako je nádorová leukemoidní reakce (počet bílých krvinek > 20×109/l), kachexie (známá úbytek hmotnosti o více než 10 % během 3 měsíců před screeningem) atd.