Eine Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Penpulimab beim rezidivierten und refraktären klassischen Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung (ICF).
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung, männlich oder weiblich.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
4. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
5. Histologisch bestätigtes klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL).

6. cHL rezidiviert (Krankheitsprogression während oder nach der letzten Therapie) oder refraktär (CR oder PR nach der letzten Therapie nicht erreicht) und eines der folgenden Kriterien erfüllt:

   1. Patienten, die nach einer Salvage-Chemotherapie eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten haben, gefolgt von einem Rückfall oder einer Progression.
   2. Für Patienten, die keine ASCT erhalten haben, sind mindestens 2 Linien einer vorherigen systemischen Chemotherapie erforderlich. Refraktäre Patienten sind definiert als das Nichterreichen einer PR nach mindestens 2 Chemotherapiezyklen oder das Nichterreichen einer CR nach mindestens 4 Chemotherapiezyklen. Wenn das beste Ansprechen auf die Behandlung PD ist oder der Grund für die Beendigung der Behandlung PD ist, wird der Patient als refraktär betrachtet, ohne dass eine Anforderung an die Anzahl der erhaltenen Behandlungszyklen gestellt wird.
7. Mindestens eine messbare Läsion gemäss Lugano-Klassifikation 2014 haben.

8. Eine angemessene hämatologische und Organfunktion haben, wie unten definiert:

   1. Hämatologie (eine unterstützende Behandlung mit Blutbestandteilen oder Zellwachstumsfaktoren ist innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme in den Labortest nicht erlaubt): Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l, Hämoglobin ≥ 80 g/l .
   2. Niere: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN und geschätzte GFR (nach Cockroft-Gault-Gleichung) ≥ 50 ml/min.
   3. Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, AST/ALT ≤ 2,5 x ULN.
   4. Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf Schwangerschaftsnegativ im Serum oder Urin getestet werden. WOCBP wird angewiesen, sich während der Behandlung und für mindestens 150 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung an die Empfängnisverhütung zu halten. Männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich während der Behandlung und für mindestens 150 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung an die Empfängnisverhütung zu halten.

Ausschlusskriterien:

1. Noduläre Lymphozyten sind Non-Hodgkin-Lymphom oder Graubereich-Lymphom.
2. Lymphominvasion des Zentralnervensystems.
3. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Prüfbehandlung oder ein Prüfgerät erhalten haben.
4. Gleichzeitig in eine andere klinische Studie eingeschrieben, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder in der Nachbeobachtungsphase für interventionelle Studien.
5. Die letzte Strahlentherapie oder letzte Antitumortherapie (Chemotherapie, Tumorembolisation usw.) wurde innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt.
6. Vorherige Exposition gegenüber einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper- oder Arzneimittelziel für T-Zell-Kostimulations- oder Checkpoint-Wege, wie ICOS oder Agonisten (z. B. CD40, CD137, GITR und OX40 usw.).
7. Probanden mit anderen bösartigen Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die anscheinend geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Gebärmutterhals- oder Brustkarzinom in situ.
8. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder Anamnese einer Autoimmunerkrankung in den letzten 2 Jahren, mit Ausnahme von Vitiligo, Alopezie, Morbus Basedow, Psoriasis oder Ekzemen, die innerhalb der letzten 2 Jahre keine systemische Behandlung erforderten, asymptomatisch, aber nur in konstanten Dosen einer Hormonersatztherapie bei Hypothyreose (verursacht durch Autoimmunthyreoiditis) oder Typ-I-Diabetes erforderlich sind, die nur eine konstante Dosis einer Insulinersatztherapie erfordern, oder dass die Grunderkrankung nicht ohne äußere auslösende Faktoren zurückfällt
9. Systemische Glukokortikoide oder andere immunsuppressive Arzneimittel, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung angewendet wurden. Es ist erlaubt, Nasenspray, Inhalation oder andere topische Anwendungen von Glucocorticoiden zu verwenden, und eine physiologische Dosis von systemischen Glucocorticoiden übersteigt 10 mg/Tag oder das Äquivalent nicht. Glucocorticoide dürfen auch vorübergehend zur Behandlung von Dyspnoe-Symptomen bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder als prophylaktisches Mittel gegen Überempfindlichkeitsreaktionen eingesetzt werden.
10. Bekanntermaßen positiv auf das aktive humane Immundefizienzvirus (HIV).
11. Bekannte Vorgeschichte einer primären Immunschwäche.
12. Bekannte aktive Tuberkulose.
13. Vorherige Transplantation solider Organe, allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT).
14. ASCT innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
15. Gastrointestinale Perforation und/oder Fisteln in der Anamnese (Patienten können aufgenommen werden, wenn die gastrointestinale Perforation oder Fistel chirurgisch entfernt wurde), Ileus (einschließlich unvollständiger Ileus, der eine parenterale Ernährung erfordert), ausgedehnte Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion mit chronischem Durchfall) , Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischem Durchfall innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
16. Bei bekannter Vorgeschichte oder aktiver interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder ILD müssen Kortikosteroide verwendet werden.
17. Patienten mit unbehandelter chronischer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder chronischen HBV-Trägern mit einer HBV-DNA von mehr als 500 IE/ml oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion. Patienten mit nicht aktiven HBsAg-Trägern, behandelt und stabil (HBV-DNA <500 IE/ml) und geheilter HCV-Infektion können aufgenommen werden. Patienten mit HCV-Seropositivität kommen nur in Frage, wenn der HCV-RNA-Test negativ ist.
18. Größere Operation (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie), die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt wurde oder sich nicht vollständig von einer früheren Operation erholt hat. Lokale Verfahren (z. B. systemische Platzierung von Ports, Prostatabiopsie) sind zulässig, sofern sie mindestens 24 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen sind.
19. Patienten mit unkontrolliertem Pleuraerguss oder Aszites.
20. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert.
21. Unkontrollierte gleichzeitige Zustände, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Grad 3 oder 4), unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg), instabile Angina pectoris, Arrhythmie oder Andere psychische Erkrankungen/soziale Bedingungen können die Einhaltung der Studienanforderungen durch den Probanden einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
22. Bekannte Vorgeschichte von arteriellen oder venösen Thromboseereignissen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris und zerebrovaskulärer Insult oder transitorischer ischämischer Attacke, Lungenembolie, tiefer Venenthrombose oder jeder anderen schweren Thromboembolie. Mit Ausnahme von Thrombosen aus dem Infusionsport oder Katheter oder oberflächlichen Venenthrombosen oder Thrombosen, die nach einer konventionellen Antikoagulanzientherapie stabil bleiben.
23. Ungelöste Toxizitäten aus einer vorherigen Antitumorbehandlung, definiert als Toxizität, die sich nicht auf NCI CTCAE V5.0 Grad 0 oder 1 oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebenen Werte erholt hat, mit Ausnahme von Alopezie. Patienten mit irreversibler Toxizität, die sich nach der Verabreichung von Studienmedikamenten nicht verschlechtert, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. Hörverlust), können nach Rücksprache mit dem Sponsor zugelassen werden.
24. Lebende oder attenuierte Impfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten haben oder planen, während der Studie lebende oder attenuierte Impfstoffe zu erhalten.
25. Bekannte Allergie gegen vom Prüfarzt ausgewählte Bestandteile oder Inhaltsstoffe von Penpulimab und Chemotherapeutika.
26. Schwangere oder stillende Frauen.
27. Patienten mit NCI CTCAE v5.0 Grad ≥2 peripherer Neuropathie.
28. Alle Bedingungen, die vom Prüfarzt bewertet wurden, können die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen oder die Bewertung des Studienmedikaments beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen.
29. Unkontrollierte Stoffwechselstörungen, lokale oder systemische Manifestationen entweder aufgrund einer Begleiterkrankung oder des Primärtumors mit hohem Risiko und/oder Unsicherheit bei der Überlebensbewertung, wie z Gewichtsverlust von mehr als 10 % in den 3 Monaten vor dem Screening) etc.