Een fase III-onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van penpulimab bij recidiverend en refractair klassiek Hodgkin-lymfoom te evalueren

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend schriftelijk toestemmingsformulier (ICF).
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van inschrijving, man of vrouw.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
4. Levensverwachting van ≥ 3 maanden.
5. Histologisch bevestigd klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL).

6. Recidiverende (ziekteprogressie tijdens of na de meest recente therapie) of refractaire (niet bereiken van CR of PR na de meest recente therapie) cHL en voldoen aan een van de volgende criteria:

   1. Proefpersonen die autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (ASCT) hebben ondergaan na salvage-chemotherapie, gevolgd door terugval of progressie.
   2. Voor proefpersonen die geen ASCT hebben gekregen, is minimaal 2 lijnen voorafgaande systemische chemotherapie vereist. Refractaire proefpersonen worden gedefinieerd als het niet bereiken van PR na ten minste 2 cycli chemotherapie, of het niet bereiken van CR na ten minste 4 cycli chemotherapie. Als de beste respons op de behandeling PD is of de reden voor het beëindigen van de behandeling PD is, wordt de patiënt als refractair beschouwd zonder dat er eisen worden gesteld aan het aantal ontvangen behandelingscycli.
7. Ten minste één meetbare laesie hebben volgens de Lugano-classificatie 2014.

8. Een adequate hematologische en orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

   1. Hematologie (ondersteunende behandeling met ang-bloedbestanddelen of celgroeifactoren is niet toegestaan ​​binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving laboratoriumtest): absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 75 x109/l, hemoglobine ≥ 80 g/l .
   2. Nier: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN en geschatte GFR (volgens Cockroft-Gault-vergelijking) ≥ 50 ml/min.
   3. Lever: totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN, ASAT/ALAT ≤ 2,5 x ULN.
   4. Coagulatie: International Normalised Ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling worden getest op zwangerschapsnegatief in serum of urine. WOCBP zal worden geïnstrueerd om zich te houden aan anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende ten minste 150 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 150 dagen na ontvangst van de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Nodulaire lymfocyten zijn non-Hodgkin-lymfoom of grijs gebiedslymfoom.
2. Invasie van lymfoom in het centrale zenuwstelsel.
3. Een onderzoeksbehandeling of onderzoekshulpmiddel hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
4. Tegelijkertijd ingeschreven voor een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of in de follow-upperiode voor interventionele studies.
5. De laatste radiotherapie of laatste antitumortherapie (chemotherapie, tumorembolisatie, enz.) is gegeven binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
6. Eerdere blootstelling aan een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddeldoelwit voor co-stimulatie- of checkpointroutes van T-cellen, zoals ICOS of agonisten (bijv. CD40, CD137, GITR en OX40, enz.).
7. Proefpersonen met een andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van lokaal geneesbare kankers die ogenschijnlijk genezen zijn, zoals basaal of huidplaveiselcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, cervix of mammacarcinoom in situ.
8. Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte, of medische voorgeschiedenis van auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar, met uitzondering van vitiligo, alopecia, de ziekte van graves, psoriasis of eczeem waarvoor geen systemische behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar, asymptomatisch maar alleen constante doses hormoonvervangingstherapie nodig zijn voor hypothyreoïdie (veroorzaakt door auto-immune thyroïditis) of diabetes type I waarvoor alleen een constante dosis insulinevervangende therapie nodig is, of dat de primaire ziekte niet terugvalt zonder externe uitlokkende factoren
9. Systemische glucocorticoïden of andere immunosuppressiva gebruikt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Het is toegestaan ​​om neusspray, geïnhaleerde of andere plaatselijke toepassing van glucocorticoïden te gebruiken, en een fysiologische dosis systemische glucocorticoïden is niet hoger dan 10 mg/dag of het equivalent daarvan. Glucocorticoïden mogen ook tijdelijk worden gebruikt voor de behandeling van kortademigheidssymptomen van chronische obstructieve longziekte (COPD), of als profylactisch middel voor overgevoeligheidsreacties.
10. Bekend actief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief.
11. Bekende geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
12. Bekende actieve tuberculose.
13. Eerdere solide orgaantransplantatie, allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).
14. ASCT binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
15. Voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel (patiënten kunnen worden ingeschreven als de gastro-intestinale perforatie of fistel chirurgisch is verwijderd), ileus (inclusief onvolledige ileus waarvoor parenterale voeding nodig is), uitgebreide darmresectie (gedeeltelijke colectomie of uitgebreide dunne darmresectie met chronische diarree) , de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
16. Bekende geschiedenis van of actieve interstitiële longziekte (ILD) of ILD moet corticosteroïden gebruiken.
17. Patiënten met onbehandelde chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie of chronische HBV-dragers met HBV-DNA van meer dan 500 IE/ml, of hepatitis C-virus (HCV)-infectie. Patiënten met niet-actieve HBsAg-dragers, behandeld en stabiel (HBV DNA <500 IE/ml) en genezen HCV-infectie kunnen worden ingeschreven. Patiënten met HCV-seropositiviteit komen alleen in aanmerking als de HCV-RNA-test negatief is.
18. Grote operatie (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) uitgevoerd binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of niet volledig hersteld van een eerdere operatie. Lokale procedures (zoals systemische plaatsing van poorten, prostaatbiopsie) zijn toegestaan, op voorwaarde dat ze ten minste 24 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling worden voltooid.
19. Proefpersonen met ongecontroleerde pleurale effusie of ascites.
20. Actieve infectie die systemische behandeling vereist.
21. Ongecontroleerde gelijktijdige aandoeningen, waaronder maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen (NYHA graad 3 of 4), ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg), onstabiele angina pectoris, aritmie of andere psychische aandoeningen/sociale omstandigheden kunnen de naleving door de proefpersoon van de studievereisten beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, aantasten.
22. Bekende voorgeschiedenis van arteriële of veneuze trombose binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, waaronder myocardinfarct, onstabiele angina en cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, longembolie, diepe veneuze trombose of enige andere ernstige trombo-embolie. Met uitzondering van trombose via een infuuspoort of katheter, of oppervlakkige veneuze trombose, of trombose die stabiel blijft na conventionele antistollingstherapie.
23. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antitumorbehandeling, gedefinieerd als toxiciteit die niet is hersteld tot NCI CTCAE V5.0 Graad 0 of 1, of tot niveaus gespecificeerd in opname-/uitsluitingscriteria, behalve voor alopecia. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit die niet verergeren na toediening van onderzoeksgeneesmiddelen zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. gehoorverlies) kunnen in aanmerking komen na overleg met de sponsor.
24. Levend of verzwakt(e) vaccin(s) hebben gekregen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of van plan zijn om levend of verzwakt(e) vaccin(s) te krijgen tijdens het onderzoek.
25. Bekende allergie voor componenten of ingrediënten van penpulimab en chemotherapiemiddelen geselecteerd door de onderzoeker.
26. Zwangere of zogende vrouwen.
27. Proefpersonen met NCI CTCAE v5.0 Graad ≥2 perifere neuropathie.
28. Alle omstandigheden die door de onderzoeker zijn beoordeeld, kunnen de veiligheid van proefpersonen beïnvloeden, of kunnen de evaluatie van het onderzoeksgeneesmiddel verstoren, of kunnen de interpretatie van onderzoeksresultaten verwarren.
29. Ongecontroleerde metabole stoornissen, lokale of systemische manifestaties als gevolg van een bijkomende ziekte of de primaire tumor, met een hoog risico en/of onzekerheid in overlevingsevaluatie, zoals leukemiereactie van de tumor (aantal witte bloedcellen > 20×109/l), cachexie (bekend gewichtsverlies van meer dan 10% in de 3 maanden voor screening), etc.