Um estudo de fase III para avaliar a eficácia e a segurança do penpulimabe no linfoma de Hodgkin clássico recidivante e refratário

Critério de inclusão:

1. Termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) assinado.
2. Idade ≥ 18 anos no momento da inscrição, masculino ou feminino.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Expectativa de vida de ≥ 3 meses.
5. Linfoma de Hodgkin clássico (LCC) confirmado histologicamente.

6. Recidivante (progressão da doença durante ou após a terapia mais recente) ou refratário (falha em atingir RC ou RP após a terapia mais recente) e atender a qualquer um dos seguintes critérios:

   1. Indivíduos que receberam transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (ASCT) após quimioterapia de resgate, seguido de recaída ou progressão.
   2. Para indivíduos que não receberam ASCT, são necessárias pelo menos 2 linhas de quimioterapia sistêmica prévia. Indivíduos refratários são definidos como falha em atingir PR após pelo menos 2 ciclos de quimioterapia, ou falha em atingir CR após pelo menos 4 ciclos de quimioterapia. Se a melhor resposta ao tratamento for a DP ou o motivo do término do tratamento for a DP, o sujeito é considerado refratário sem exigência do número de ciclos de tratamento recebido.
7. Ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com a classificação de Lugano 2014.

8. Ter função hematológica e orgânica adequada, conforme definido abaixo:

   1. Hematologia (o tratamento de suporte com componentes sanguíneos ang ou fatores de crescimento celular não é permitido dentro de 7 dias antes do teste laboratorial de inscrição): Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0x109/L, contagem de plaquetas ≥ 75 x109/L, hemoglobina ≥ 80g/L .
   2. Rim: Creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN e TFG estimada (pela equação de Cockroft-Gault) ≥ 50ml/min.
   3. Fígado: bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN, AST/ALT ≤ 2,5 X LSN.
   4. Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN.
9. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ser testadas para gravidez soro ou urina negativa dentro de 3 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. WOCBP será instruído a aderir à contracepção durante o tratamento e por pelo menos 150 dias após a última dose do tratamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção durante o tratamento e por pelo menos 150 dias após receberem a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Linfócitos nodulares são linfoma não-Hodgkin ou linfoma de área cinzenta.
2. Invasão de linfoma do sistema nervoso central.
3. Ter recebido qualquer tratamento experimental ou dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
4. Inscrito em outro estudo clínico ao mesmo tempo, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou em período de acompanhamento para estudos intervencionais.
5. A última radioterapia ou última terapia antitumoral (quimioterapia, embolização do tumor, etc.) foi administrada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
6. Exposição prévia a qualquer anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo ou alvo de droga para vias coestimuladoras ou de checkpoint de células T, como ICOS ou agonistas (por exemplo, CD40, CD137, GITR e OX40, etc.).
7. Indivíduos com outra malignidade dentro de 5 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como carcinoma de células escamosas basais ou da pele, câncer de bexiga superficial, colo do útero ou carcinoma de mama in situ.
8. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, ou histórico médico de doença autoimune nos últimos 2 anos, com exceção de vitiligo, alopecia, doença de Graves, psoríase ou eczema que não requer tratamento sistêmico nos últimos 2 anos, assintomático, mas apenas doses constantes de terapia de reposição hormonal são necessários para hipotireoidismo (causado por tireoidite autoimune) ou diabetes tipo I que requer apenas uma dose constante de terapia de reposição de insulina, ou que a doença primária não recaia sem fatores desencadeantes externos
9. Glicocorticóides sistêmicos ou outras drogas imunossupressoras usadas dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. É permitido o uso de spray nasal, inalatório ou outra aplicação tópica de glicocorticoides, sendo que a dose fisiológica de glicocorticoides sistêmicos não ultrapassa 10 mg/dia ou equivalente. Os glicocorticóides também são permitidos para uso temporário no tratamento de sintomas de dispnéia da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou como agente profilático para reações de hipersensibilidade.
10. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo conhecido.
11. História conhecida de imunodeficiência primária.
12. Tuberculose ativa conhecida.
13. Transplante prévio de órgãos sólidos, transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT).
14. ASCT dentro de 90 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
15. História de perfuração gastrointestinal e/ou fístula (os pacientes podem ser inscritos se a perfuração gastrointestinal ou fístula tiverem sido removidas cirurgicamente), íleo (incluindo íleo incompleto que requer nutrição parenteral), ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado com diarreia crônica) , doença de Crohn, colite ulcerativa ou diarreia crônica dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
16. História conhecida ou doença pulmonar intersticial (DPI) ativa ou necessidade de uso de corticosteroides.
17. Pacientes com infecção crônica não tratada pelo vírus da hepatite B (VHB) ou portadores crônicos do VHB com DNA do VHB superior a 500 UI/mL ou infecção pelo vírus da hepatite C (VHC). Pacientes com portadores de HBsAg não ativos, tratados e estáveis ​​(HBV DNA <500 UI/mL) e infecção curada pelo HCV podem ser inscritos. Pacientes com soropositividade para HCV são elegíveis apenas se o teste de RNA do HCV for negativo.
18. Cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) realizada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou não totalmente recuperada da cirurgia anterior. Procedimentos locais (como colocação sistêmica de portas, biópsia de próstata) são permitidos, desde que sejam concluídos pelo menos 24 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
19. Indivíduos com derrame pleural descontrolado ou ascite.
20. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico.
21. Condições concomitantes não controladas, incluindo, entre outras, infecção ativa ou persistente, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (grau 3 ou 4 da NYHA), hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg), angina instável, arritmia ou outras doenças mentais/condições sociais podem limitar a conformidade do sujeito com os requisitos do estudo ou prejudicar a capacidade do sujeito de fornecer consentimento informado por escrito.
22. História conhecida de eventos de trombose arterial ou venosa dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo, incluindo infarto do miocárdio, angina instável e acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou qualquer outro tromboembolismo grave. Exceto por porta de infusão ou trombose derivada de cateter, ou trombose venosa superficial, ou trombose que se mantém estável após terapia anticoagulante convencional.
23. Toxicidades não resolvidas de tratamento antitumoral anterior, definidas como toxicidade que não recuperou para NCI CTCAE V5.0 Grau 0 ou 1, ou para os níveis especificados nos critérios de inclusão/exclusão, exceto para alopecia. Indivíduos com toxicidade irreversível que não piorará após a administração dos medicamentos do estudo conforme avaliado pelo investigador (por exemplo, perda auditiva) podem ser elegíveis após discussão com o Patrocinador.
24. Ter recebido vacina(s) viva(s) ou atenuada(s) dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou planeja receber vacina(s) viva(s) ou atenuada(s) durante o estudo.
25. Alergia conhecida a quaisquer componentes ou ingredientes de penpulimab e agentes quimioterápicos selecionados pelo investigador.
26. Mulheres grávidas ou lactantes.
27. Sujeitos com neuropatia periférica NCI CTCAE v5.0 Grau ≥2.
28. Quaisquer condições avaliadas pelo investigador podem afetar a segurança dos participantes, ou podem interferir na avaliação do medicamento do estudo, ou podem confundir a interpretação dos resultados do estudo.
29. Distúrbios metabólicos descontrolados, manifestações locais ou sistêmicas devido à doença concomitante ou ao tumor primário, com alto risco e/ou incerteza na avaliação da sobrevida, como reação leucemóide tumoral (contagem de glóbulos brancos > 20×109/L), caquexia (conhecida perda de peso superior a 10% nos 3 meses anteriores ao rastreio), etc.