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Risque de phénoconversion du CYP2C19 chez des volontaires sains avec un statut de métaboliseurs rapides, normaux et intermédiaires prédits (Switch19)

31 octobre 2022 mis à jour par: Caroline Samer, University Hospital, Geneva

Impact du polymorphisme génétique sur les interactions médicamenteuses impliquant le CYP2C19 : risque de phénoconversion chez les métaboliseurs rapides, normaux et intermédiaires sains du CYP2C19

Le CYP2C19 est responsable du métabolisme d'environ 10 % des médicaments actuellement sur le marché, dont plusieurs inhibiteurs de la pompe à protons, le clopidogrel, les benzodiazépines et certains antidépresseurs tricycliques, dont l'amitriptyline. C'est un cytochrome dont l'activité se caractérise par une grande variabilité dans la population générale. Cette variabilité peut s'expliquer, en partie, par des facteurs génétiques et environnementaux La classification des phénotypes associés au CYP2C19 a évolué au cours du temps. Aujourd'hui, cinq phénotypes distincts sont utilisés pour caractériser cette variabilité : le phénotype métaboliseur lent (SM), le phénotype métaboliseur intermédiaire (MI), le phénotype métaboliseur normal (NM), le phénotype métaboliseur rapide (RM) et enfin le métaboliseur ultra-rapide. (UM) phénotype. (UM) phénotype.

Bien que directement mesurables avec des substances d'essai, les phénotypes CYP2C19 sont souvent attribués sur la base du génotype. Ils peuvent être impactés par des facteurs intrinsèques (ex. comorbidités) ou extrinsèques (ex. co-médicaments). La phénoconversion ou changement phénotypique est le phénomène par lequel un individu passe d'un phénotype à un autre en raison d'une influence environnementale telle qu'une interaction médicamenteuse. Cependant, le génotype est susceptible d'influencer le degré de réponse à une interaction médicamenteuse. La vulnérabilité à la phénoconversion diffère donc selon le génotype de l'individu.

Le but de notre étude est de déterminer si les individus génétiquement MR, NM et IM ont la même vulnérabilité à la phénoconversion. Ainsi, l'ampleur de la réponse à l'inhibition du CYP2C19 sera étudiée dans ces 3 groupes d'individus (NM:*1/*1, RM:*1/*17 et IM:*1/*2-*2/*17) . L'inhibition sera étudiée en deux étapes, en utilisant un inhibiteur fort (fluvoxamine) et un inhibiteur faible (voriconazole) du CYP2C19.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Étude de phase 1, en ouvert, en parallèle chez des volontaires sains sélectionnés en fonction de leur appartenance génotypique à l'un des trois groupes d'étude.

Les volontaires sont inclus dans l'étude et passent par un prélèvement buccal pour le génotypage, permettant leur répartition en 3 groupes selon leur génotype CYP2C19 (RM : *1/*17 - NM : *1/*1 - IM : *1/*2 et *2/*17).

Suite à cette étape, les volontaires ont une session d'inclusion pour déterminer s'ils répondent aux critères d'inclusion et de non-exclusion de l'étude.

Les volontaires inclus participeront à trois sessions d'étude qui auront lieu.

Séance 1 (séance contrôle) : administration de 10 mg d'oméprazole pour le phénotypage du CYP2C19 Séance 2 : idem séance 1 avec une prise préalable de voriconazole 400 mg (faible inhibiteur du CYP2C19 2 heures avant la prise d'oméprazole) Séance 3 : idem séance 1 avec une prise préalable de fluvoxamine (puissant inhibiteur du CYP2C19, 12 h avant et 2 h avant la prise d'oméprazole)

A chaque séance, des échantillons de gouttes de sang séché (DBS) seront prélevés avant la prise de l'oméprazole (T0) puis à 2, 3, 6 et 8 heures après la prise de la gélule.

Une période de sevrage de minimum 3 jours sera observée entre les sessions 1 et 2 et de minimum 1 semaine sera observée entre les sessions 2 et 3.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

45

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Hommes et femmes en bonne santé ≥ 18 ans
  • Compréhension de la langue française et capable de donner un consentement écrit
  • Contraception fiable pendant toute la durée de l'étude, y compris une méthode de barrière
  • Génotype CYP2C19 associé aux groupes d'activité RM (*1/*17), NM(*1/*1) ET IM(*1/*2-*2/*17)

Critère d'exclusion:

  • Participation à toute autre étude clinique interventionnelle dans les 3 mois précédant l'inclusion
  • Femme enceinte ou allaitante
  • Toute pathologie, consommation de médicaments ou d'aliments pouvant affecter l'activité des CYP (sur la base du tableau "interactions médicamenteuses et cytochromes P450" publié par le service de Pharmacologie Clinique et Toxicologie, HUG et sur la connaissance de l'investigateur)
  • Antécédents de transplantation hépatique
  • Consommation d'alcool pendant la prise de fluvoxamine
  • Utilisation de substances psychotropes lors de la prise de fluvoxamine
  • Altération des tests hépatiques (ASAT, ALAT, GGT, BILI) plus de 3 fois la normale
  • Débit de filtration glomérulaire (DFG) < 60 ml/min/1,73 m2
  • Antécédents médicaux d'alcoolisme chronique ou d'abus de drogues psychoactives
  • Consommation régulière de substances psychotropes
  • Sensibilité à l'un des médicaments utilisés
  • Troubles psychiatriques
  • Score de Beck ≥ 10 (question liée au suicide > 0)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Autre
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Métaboliseurs rapides du CYP2C19 (MR)
Les métaboliseurs rapides (RM) du CYP2C19 sont caractérisés par un allèle à fonction normale et un allèle à fonction augmentée
Médicament: Voriconazole 200mg
Le voriconazole est un faible inhibiteur du CYP2C19. Il est utilisé dans la session d'étude 2 pour étudier l'impact d'un inhibiteur faible sur le changement de phénotype parmi les différents génotypes inclus dans l'étude.
Autres noms:
  • J02AC03
Médicament: FluvoxaMINE 50 mg Comprimé oral
La fluvoxamine est un puissant inhibiteur du CYP2C19. Il est utilisé dans la session d'étude 3 pour étudier l'impact d'un inhibiteur puissant sur le changement de phénotype parmi les différents génotypes inclus dans l'étude.
Autres noms:
  • N06AB08
Médicament: Comprimé oral d'oméprazole 10 mg
L'oméprazole est un substrat de la sonde CYP2C19. Il est utilisé dans l'étude comme outil de phénotypage du CYP2C19 à chacune des séances.
Autres noms:
  • A02BC01
Expérimental: CYP2C19 Métaboliseurs normaux (NM)
Les métaboliseurs normaux (NM) du CYP2C19 hébergeant deux allèles à fonction normale définis par l'absence de tout polymorphisme caractérisé.
Médicament: Voriconazole 200mg
Le voriconazole est un faible inhibiteur du CYP2C19. Il est utilisé dans la session d'étude 2 pour étudier l'impact d'un inhibiteur faible sur le changement de phénotype parmi les différents génotypes inclus dans l'étude.
Autres noms:
  • J02AC03
Médicament: FluvoxaMINE 50 mg Comprimé oral
La fluvoxamine est un puissant inhibiteur du CYP2C19. Il est utilisé dans la session d'étude 3 pour étudier l'impact d'un inhibiteur puissant sur le changement de phénotype parmi les différents génotypes inclus dans l'étude.
Autres noms:
  • N06AB08
Médicament: Comprimé oral d'oméprazole 10 mg
L'oméprazole est un substrat de la sonde CYP2C19. Il est utilisé dans l'étude comme outil de phénotypage du CYP2C19 à chacune des séances.
Autres noms:
  • A02BC01
Expérimental: CYP2C19 Métaboliseurs intermédiaires (MI)
Les métaboliseurs intermédiaires (MI) du CYP2C19 sont caractérisés par la présence d'un allèle à fonction normale et d'un allèle sans fonction ou d'un allèle sans fonction et d'un allèle à fonction augmentée.
Médicament: Voriconazole 200mg
Le voriconazole est un faible inhibiteur du CYP2C19. Il est utilisé dans la session d'étude 2 pour étudier l'impact d'un inhibiteur faible sur le changement de phénotype parmi les différents génotypes inclus dans l'étude.
Autres noms:
  • J02AC03
Médicament: FluvoxaMINE 50 mg Comprimé oral
La fluvoxamine est un puissant inhibiteur du CYP2C19. Il est utilisé dans la session d'étude 3 pour étudier l'impact d'un inhibiteur puissant sur le changement de phénotype parmi les différents génotypes inclus dans l'étude.
Autres noms:
  • N06AB08
Médicament: Comprimé oral d'oméprazole 10 mg
L'oméprazole est un substrat de la sonde CYP2C19. Il est utilisé dans l'étude comme outil de phénotypage du CYP2C19 à chacune des séances.
Autres noms:
  • A02BC01

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de phénoconversion
Délai: 2 mois
La proportion de volontaires dans chaque groupe qui acquièrent un changement de phénotype tel que de NM à PM après un prétraitement par le voriconazole et la fluvoxamine (inhibiteurs faibles et puissants, respectivement)
2 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluation de l'ASC
Délai: 1 année
Testez les médicaments et la mesure de l'AUC de leur métabolite dans le sang capillaire total ainsi que le rapport AUC métabolite / sonde et les rapports métaboliques à points uniques.
1 année
Évaluation CL
Délai: 1 année
Médicaments à l'essai et mesure de leur métabolite Cl dans le sang capillaire total
1 année
Évaluation de la Cmax
Délai: 1 année
Tester les médicaments et leur métabolite Mesure de la Cmax dans le sang capillaire total
1 année
Évaluation Tmax
Délai: 1 année
Médicaments à l'essai et mesure du Tmax de leur métabolite dans le sang capillaire total
1 année

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University Hospital, Geneva

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Caroline Samer, Prof, Division of Clinical Pharmacology and Toxicology, Department of Anesthesiology, Pharmacology, Intensive Care and Emergency Medicine, Geneva University Hospitals

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 avril 2022

Achèvement primaire (Anticipé)

31 mars 2023

Achèvement de l'étude (Anticipé)

31 août 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

11 février 2022

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

21 février 2022

Première publication (Réel)

3 mars 2022

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

3 novembre 2022

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

31 octobre 2022

Dernière vérification

1 octobre 2022

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2022-XXXX

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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