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Risiko einer CYP2C19-Phänokonversion bei gesunden Freiwilligen mit prognostiziertem Metabolisiererstatus „Rapid“, „Normal“ und „Intermediate“. (Switch19)

31. Oktober 2022 aktualisiert von: Caroline Samer, University Hospital, Geneva

Auswirkungen des genetischen Polymorphismus auf Arzneimittelwechselwirkungen mit CYP2C19: Risiko einer Phänokonversion bei gesunden CYP2C19-Schnell-, Normal- und Intermediat-Metabolisierern

CYP2C19 ist für den Metabolismus von etwa 10 % der derzeit auf dem Markt befindlichen Arzneimittel verantwortlich, darunter mehrere Protonenpumpenhemmer, Clopidogrel, Benzodiazepine und einige trizyklische Antidepressiva, einschließlich Amitriptylin. Es ist ein Cytochrom, dessen Aktivität durch eine große Variabilität in der Allgemeinbevölkerung gekennzeichnet ist. Diese Variabilität kann teilweise durch genetische und umweltbedingte Faktoren erklärt werden. Die Klassifikation der mit CYP2C19 assoziierten Phänotypen hat sich im Laufe der Zeit weiterentwickelt. Heute werden fünf verschiedene Phänotypen verwendet, um diese Variabilität zu charakterisieren: der Phänotyp des langsamen Metabolisierers (SM), der Phänotyp des intermediären Metabolisierers (IM), der Phänotyp des normalen Metabolisierers (NM), der Phänotyp des schnellen Metabolisierers (RM) und schließlich der Phänotyp des ultraschnellen Metabolisierers (UM) Phänotyp. (UM) Phänotyp.

Obwohl mit Testsubstanzen direkt messbar, werden CYP2C19-Phänotypen oft anhand des Genotyps zugeordnet. Sie können durch intrinsische (z. B. Komorbiditäten) oder extrinsische (z. B. Begleitmedikationen) Faktoren beeinflusst werden. Phänokonversion oder phänotypische Veränderung ist das Phänomen, bei dem ein Individuum aufgrund eines Umwelteinflusses, wie z. B. einer Arzneimittelwechselwirkung, von einem Phänotyp zu einem anderen wechselt. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass der Genotyp den Grad des Ansprechens auf eine Arzneimittelwechselwirkung beeinflusst. Die Anfälligkeit für Phänokonversion unterscheidet sich daher je nach Genotyp des Individuums.

Der Zweck unserer Studie ist es festzustellen, ob Personen mit genetisch MR, NM und IM die gleiche Anfälligkeit für Phänokonversion haben. Daher wird das Ausmaß der Reaktion auf die CYP2C19-Hemmung in diesen 3 Personengruppen (NM:*1/*1, RM:*1/*17 und IM:*1/*2-*2/*17) untersucht. . Die Hemmung wird in zwei Schritten unter Verwendung eines starken (Fluvoxamin) und eines schwachen (Voriconazol) Inhibitors von CYP2C19 untersucht.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Phase 1, offene, parallele Studie an gesunden Probanden, die aufgrund ihrer genotypischen Zugehörigkeit zu einer der drei Studiengruppen ausgewählt wurden.

Freiwillige werden in die Studie aufgenommen und durchlaufen einen Wangenabstrich zur Genotypisierung, was ihre Zuordnung in 3 Gruppen gemäß ihrem CYP2C19-Genotyp ermöglicht (RM: *1/*17 - NM: *1/*1 - IM: *1/*2 und *2/*17).

Nach diesem Schritt haben die Freiwilligen eine Einschlusssitzung, um festzustellen, ob sie die Einschluss- und Nichtausschlusskriterien für die Studie erfüllen.

Die eingeschlossenen Freiwilligen werden an drei Studiensitzungen teilnehmen, die stattfinden werden.

Sitzung 1 (Kontrollsitzung): Verabreichung von 10 mg Omeprazol zur CYP2C19-Phänotypisierung Sitzung 2: wie Sitzung 1 mit vorheriger Einnahme von Voriconazol 400 mg (schwacher Inhibitor von CYP2C19 2 Stunden vor Omeprazol-Einnahme) Sitzung 3: wie Sitzung 1 mit a vorherige Einnahme von Fluvoxamin (starker CYP2C19-Hemmer, 12 h vor und 2 h vor Einnahme des Omeprazols)

Bei jeder Sitzung werden Trockenblutproben (DBS) vor der Einnahme von Omeprazol (T0) und dann 2, 3, 6 und 8 Stunden nach Einnahme der Kapsel entnommen.

Zwischen Sitzung 1 und 2 wird eine Auswaschphase von mindestens 3 Tagen und zwischen Sitzung 2 und 3 von mindestens 1 Woche eingehalten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

45

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Gesunde Männer und Frauen ≥ 18 Jahre alt
  • Verständnis der französischen Sprache und in der Lage, eine schriftliche Einwilligung zu erteilen
  • Zuverlässige Empfängnisverhütung während der gesamten Studie, einschließlich einer Barrieremethode
  • CYP2C19-Genotyp, assoziiert mit den Aktivitätsgruppen RM (*1/*17), NM(*1/*1) UND IM(*1/*2-*2/*17).

Ausschlusskriterien:

  • Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme
  • Schwangere oder stillende Frau
  • Jegliche Pathologien, Einnahme von Arzneimitteln oder Lebensmitteln, die die CYP-Aktivität beeinflussen können (basierend auf der Tabelle „Drug Interactions and Cytochromes P450“, veröffentlicht vom Service of Clinical Pharmacoloy and Toxicology, HUG, und auf dem Wissen des Prüfarztes)
  • Geschichte der Lebertransplantation
  • Alkoholkonsum während der Einnahme von Fluvoxamin
  • Verwendung von psychotropen Substanzen während der Einnahme von Fluvoxamin
  • Veränderung der Leberwerte (ASAT, ALAT, GGT, BILI) um mehr als das Dreifache des Normalwerts
  • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2
  • Krankengeschichte von chronischem Alkoholismus oder Missbrauch von psychoaktiven Drogen
  • Regelmäßiger Konsum von psychotropen Substanzen
  • Empfindlichkeit gegenüber einem der verwendeten Medikamente
  • Psychische Störungen
  • Beck-Score ≥ 10 (Frage zum Suizid > 0)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Sonstiges
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: CYP2C19 Rapid Metabolizers (RM)
CYP2C19 Rapid Metabolizers (RM) sind durch ein Allel mit normaler Funktion und ein Allel mit erhöhter Funktion gekennzeichnet
Arzneimittel: Voriconazol 200 mg
Voriconazol ist ein schwacher CYP2C19-Hemmer. Es wird in Studiensitzung 2 verwendet, um die Auswirkung eines schwachen Inhibitors auf den Phänotypwechsel zwischen den verschiedenen in die Studie eingeschlossenen Genotypen zu untersuchen.
Andere Namen:
  • J02AC03
Arzneimittel: FluvoxaMINE 50 mg Tablette zum Einnehmen
Fluvoxamin ist ein starker CYP2C19-Hemmer. Es wird in Studiensitzung 3 verwendet, um die Auswirkung eines starken Inhibitors auf den Phänotypwechsel zwischen den verschiedenen in die Studie eingeschlossenen Genotypen zu untersuchen.
Andere Namen:
  • N06AB08
Arzneimittel: Omeprazol 10 mg Tablette zum Einnehmen
Omeprazol ist ein CYP2C19-Sondensubstrat. Es wird in der Studie als Werkzeug für die CYP2C19-Phänotypisierung bei jeder der Sitzungen verwendet.
Andere Namen:
  • A02BC01
Experimental: CYP2C19 Normale Metabolisierer (NM)
CYP2C19-Normalmetabolisierer (NMs), die zwei Allele mit normaler Funktion beherbergen, die durch das Fehlen jeglicher charakterisierter Polymorphismen definiert sind.
Arzneimittel: Voriconazol 200 mg
Voriconazol ist ein schwacher CYP2C19-Hemmer. Es wird in Studiensitzung 2 verwendet, um die Auswirkung eines schwachen Inhibitors auf den Phänotypwechsel zwischen den verschiedenen in die Studie eingeschlossenen Genotypen zu untersuchen.
Andere Namen:
  • J02AC03
Arzneimittel: FluvoxaMINE 50 mg Tablette zum Einnehmen
Fluvoxamin ist ein starker CYP2C19-Hemmer. Es wird in Studiensitzung 3 verwendet, um die Auswirkung eines starken Inhibitors auf den Phänotypwechsel zwischen den verschiedenen in die Studie eingeschlossenen Genotypen zu untersuchen.
Andere Namen:
  • N06AB08
Arzneimittel: Omeprazol 10 mg Tablette zum Einnehmen
Omeprazol ist ein CYP2C19-Sondensubstrat. Es wird in der Studie als Werkzeug für die CYP2C19-Phänotypisierung bei jeder der Sitzungen verwendet.
Andere Namen:
  • A02BC01
Experimental: CYP2C19 Zwischenmetabolisierer (IM)
CYP2C19-Intermediärmetabolisierer (IMs) sind durch das Vorhandensein eines Allels mit normaler Funktion und eines Allels ohne Funktion oder eines Allels ohne Funktion und eines Allels mit erhöhter Funktion gekennzeichnet.
Arzneimittel: Voriconazol 200 mg
Voriconazol ist ein schwacher CYP2C19-Hemmer. Es wird in Studiensitzung 2 verwendet, um die Auswirkung eines schwachen Inhibitors auf den Phänotypwechsel zwischen den verschiedenen in die Studie eingeschlossenen Genotypen zu untersuchen.
Andere Namen:
  • J02AC03
Arzneimittel: FluvoxaMINE 50 mg Tablette zum Einnehmen
Fluvoxamin ist ein starker CYP2C19-Hemmer. Es wird in Studiensitzung 3 verwendet, um die Auswirkung eines starken Inhibitors auf den Phänotypwechsel zwischen den verschiedenen in die Studie eingeschlossenen Genotypen zu untersuchen.
Andere Namen:
  • N06AB08
Arzneimittel: Omeprazol 10 mg Tablette zum Einnehmen
Omeprazol ist ein CYP2C19-Sondensubstrat. Es wird in der Studie als Werkzeug für die CYP2C19-Phänotypisierung bei jeder der Sitzungen verwendet.
Andere Namen:
  • A02BC01

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Phänokonversionsrate
Zeitfenster: 2 Monate
Der Anteil der Freiwilligen in jeder Gruppe, die nach einer Vorbehandlung mit Voriconazol und Fluvoxamin (schwache bzw. starke Inhibitoren) einen Phänotypwechsel wie von NM zu PM erwerben
2 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
AUC-Beurteilung
Zeitfenster: 1 Jahr
Testarzneimittel und ihre Metaboliten-AUC-Messung in Vollkapillarblut sowie Metaboliten-/Sonden-AUC-Verhältnis und metabolische Verhältnisse an einzelnen Punkten.
1 Jahr
CL-Bewertung
Zeitfenster: 1 Jahr
Testarzneimittel und ihre Metaboliten-Cl-Messung im Kapillarvollblut
1 Jahr
Cmax-Bewertung
Zeitfenster: 1 Jahr
Testarzneimittel und ihre Metaboliten-Cmax-Messung in Kapillarvollblut
1 Jahr
Tmax-Bewertung
Zeitfenster: 1 Jahr
Testarzneimittel und ihre Metaboliten-Tmax-Messung in Kapillarvollblut
1 Jahr

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University Hospital, Geneva

Ermittler

  • Hauptermittler: Caroline Samer, Prof, Division of Clinical Pharmacology and Toxicology, Department of Anesthesiology, Pharmacology, Intensive Care and Emergency Medicine, Geneva University Hospitals

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. April 2022

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

31. März 2023

Studienabschluss (Voraussichtlich)

31. August 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

11. Februar 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

21. Februar 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

3. März 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

3. November 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

31. Oktober 2022

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2022-XXXX

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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